Anti-carbohydrate antibodies: Their origin, role in pathological conditions and their removal by polymeric glycoconjugates

• Autores: Sara Olivera Ardid
• Directores de la Tesis: Rafael Máñez Mendiluce (dir. tes.), Daniel Bello Gil (codir. tes.), Carmen Ardanuy (tut. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2022
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Angeles Dominguez Luzon (presid.), Mar Guilarte Clavero (secret.), Christopher Mann (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
      • Anticuerpos
      • Hipersensibilidad
    • Microbiología
      • Bacteriología
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• Resumen

  • Introducción: Los anticuerpos anti-carbohidratos (ACAs) están incluidos en todas las clases de inmunoglobulinas, se consideran a menudo anticuerpos naturales, es decir secretados continuamente sin ninguna estimulación externa previa por los linfocitos B-1 y sin la participación de los linfocitos T. Se desconoce su origen, pero la hipótesis más plausible postula que la microbiota intestinal es la responsable del repertorio de ACAs naturales circulantes. Aunque su papel fisiológico todavía es controvertido, se atribuyen varios trastornos a estos anticuerpos naturales ACAs. Estos incluyen la incompatibilidad de los grupos sanguíneos AB0, el rechazo de xenoinjertos (rechazo de órganos de otras especies animales) y la facilitación de las infecciones bacterianas por anticuerpos (ADE, del inglés Antibody-Dependent Enhancement). Además, los ACAs también pueden inducirse a través de la activación de células T y pueden conducir a trastornos como el síndrome de αGal (AGS). Este estudio tiene como objetivo estudiar el papel de los anticuerpos anti-carbohidratos, en concreto los anticuerpos anti-αGal, en diferentes condiciones patológicas. Para ello, se utilizará la tecnología HART (del inglés Harmful Antibodies Removal Technology), desarrollada por RemAb Therapeutics. Esta tecnología permite la inhibición y eliminación selectiva de ACAs con glicoconjugados poliméricos.

    Hipótesis: La eliminación selectiva de los anticuerpos anti-carbohidratos (ACA) con glicopolímeros permite la caracterización de las funciones biológicas de estos anticuerpos y proporciona una nueva terapia a las condiciones causadas por ellos.

    Objetivos: Estudiar la asociación entre la microbiota intestinal y el repertorio natural de ACAs. Comprender también el papel de los anticuerpos anti-αGal en el ADE de infección y AGS, y las posibles aplicaciones terapéuticas de la eliminación de estos anticuerpos con glicoconjugados poliméricos. Finalmente, estudiar la seguridad de estas últimas moléculas en un programa regulador preclínico.

    Resultados principales: La microbiota intestinal (variabilidad y abundancia) y el repertorio de ACAs era dispar entre animales genéticamente idénticos mantenidos en jaulas separadas y en idénticas condiciones de alojamiento durante 7 meses. Además, se hallaron asociaciones significativas (tanto positivas como negativas) entre la microbiota intestinal y el patrón de determinados ACAs. También se confirmó que los ACA naturales como anti-αGal están asociados con trastornos como el ADE de infecciones por bacterias gramnegativas, y que los anticuerpos anti-αGal inducidos causan el síndrome de αGal. Además, los datos experimentales in vitro e in vivo sugieren que ambos trastornos pueden tratarse con glicopolímeros de αGal. Finalmente, se completó el estudio para encontrar de rango de dosis (DRF) de administración en el programa regulatorio preclínico para el glicopolímero RA0127, permitiendo el diseño del estudio toxicológico regulatorio (Buenas Prácticas de Laboratorio, BPL).

    Conclusiones: El repertorio de los ACAs naturales (incluidos los anticuerpos anti-αGal) podrían estar parcialmente determinado por la continua estimulación antigénica producida por la población bacteriana intestinal de cada ratón GalT-KO. Además, estos anticuerpos naturales anti-αGal juegan un papel importante en el ADE de las infecciones por bacterias gramnegativas, así como lo hacen los anticuerpos inducidos en el síndrome αGal. Los glicoconjugados poliméricos αGal inhiben tanto los anticuerpos anti-αGal naturales como los inducidos, lo que sugiere que estas moléculas pueden ser una nueva clase de fármacos para tratar trastornos causados por anticuerpos. Se optimizaron métodos bioanalíticos para determinar los niveles de los anticuerpos anti-αGal y de RA0127 en el suero de los monos Cynomolgus, indicando una alta eficacia y seguridad en el estudio DRF (del inglés dose range finding) (no-BPL) del programa regulatorio preclínico.