Resumen de Glicoproteïnes sèriques determinades per 1H-RMN com a marcador d'inflamació de baix grau. estudi en pacients VIH i HF
- español
La inflamació mantinguda al llarg del temps o inflamació crònica, lluny de millorar la malaltia que la desencadena, fomenta i perpetua aquesta. En diverses malalties metabòliques, infeccioses i autoimmunes s’ha descrit una situació d’inflamació crònica que resulta ser el motor per a l’aparició de complicacions clíniques.
En els últims anys, molts han estat els esforços per estudiar i entendre millor aquest procés. Diversos estudis identifiquen diferents molècules que formen part del procés inflamatori crònic com per exemple la proteïna C reactiva d’alta sensibilitat (hsCRP) o interleuquina 6 (IL-6) i s’han realitzat centenars d’assajos clínics per establir-les com a marcadors pronòstics de la malaltia. Tot i que aquests marcadors “tradicionals” han proporcionat un gran avanç en la predicció d’esdeveniments clínics, la gran complexitat etiopatogènica de la inflamació crònica fa que en moltes ocasions aquests resultin massa limitats, justificant la cerca de nous marcadors més robusts. Donat que la major part de les proteïnes de fase aguda que augmenten durant els processos inflamatoris son glicoproteïnes, el desenvolupament i ús de noves metodologies que les quantifiquen ha obert noves vies d’investigació en els darrers anys.
El senyal de les glicoproteínes quantificat per ressonància magnètica nuclear de protons 1H-RMN (GlycA, GlycB, H/W GlycA i H/ W GlycB) son marcadors d’inflamació crònica visibles com a senyals diferents de RMN. Aquests capten modificacions similars de les mateixes glicoproteïnes, considerant-se complementaris, amplificant les possibilitats d'analitzar modificacions de proteïnes en fase aguda, captant les porcions d’hidrats de carboni de glicoproteïnes que contenen parts de N-acetilglucosamina i N- acetilgalactosamina (en el cas de GlycA) i àcid N-acetilneuramínic (GlycB). La relació H / W proporciona informació sobre la funció; la seva alçada (H), que està relacionada amb la concentració, i de la seva amplada (W), que està relacionada amb la flexibilitat i l’agregació de les molècules que generen el senyal, relacionant-se pics més alts i estrets amb patologies inflamatòries. A diferència de les proteïnes de fase aguda com hsCRP o les citocines inflamatòries com IL-6, que són espècies molècules discretes, les senyals de GlycA i GlycB son un biomarcador compost de concentracions integrades i estats de glicosilació de les proteïnes de fase aguda més abundants al sèrum. L’origen compost del senyal de les glicoproteínes que mesura l'extensió i la complexitat de la N-glicosilació de diverses proteïnes plasmàtiques, ofereix una descripció global de “l’estat inflamatori general de l’organisme”.
Diferents estudis ja han demostrat avantatges de l’ús d’ 1H-RMN respecte als marcadors inflamatoris tradicionals. Donat que l’estudi de l’estat inflamatori utilitzant aquesta tècnica apunta a ser més precís i amb major capacitat predictiva, en aquest treball s’estudia àmpliament la inflamació crònica mitjançant 1H-RMN en tres grups de pacients on l’estat inflamatori té una forta implicació de forma directa en el seu pronòstic.
L’objectiu principal d’aquesta tesi és avaluar el paper de la determinació de la concentració sèrica de glicoproteïnes per 1H-RMN com a biomarcador de inflamació crònica subclínica i el seu paper pronòstic per primera vegada en una població de PLWH (people living with HIV) inmunodiscordants (no responedors), en una població de PLWH controladors d’elit i en un grup de pacients amb hipercolesterolèmia familiar heterozigota (HF). D’aquesta manera es realitzen tres treballs amb els resultats següents: Primer treball “Glycoprotein Profile Assessed by 1H-NMR as a Global Inflammation Marker in Patients with HIV Infection. A Prospective Study” 1. Els paràmetres derivats de les glicoproteïnes (GlycA, GlycB, H/W GlycA i H/W GlycB) es mostren més elevats en pacients amb pitjor estat immunològic (< 200 CD4+ T-cell/μL) respecte als pacients amb > 200 CD4+ T-cell/μL en el moment basal; Glyc A: 1040(917.9–1199.1) vs. 950.4(845.5–1050.9), p < 0.001, i Glyc B: 521(440.3–610.3) vs. 468.6(417.9–507.0) μ mol/L, p < 0.001, respectivament.
2. Les concentracions basals de GlycA i B i les relacions H/W es van correlacionar amb els nivells basals de cèl·lules T CD4+ i c-HDL de forma inversa i de forma positiva amb hsCRP, la càrrega viral i triglicèrids.
3. Els paràmetres derivats de les glicoproteïnes es van correlacionar amb el recompte final de cèl·lules T CD4+ quan es van analitzar tots els pacients.
4. L’inici del TAR (tractament antiretroviral) va tenir impacte sobre el nivell de glicoproteïnes, disminuint la seva concentració.
5. El model amb tots els paràmetres relacionats amb les glicoproteïnes va ser indicador pronòstic de inmunodiscordança, resultant ser millor predictor que el nivell de cèl·lules T CD4+ basals per si sol.
Segon treball “Evolution of Serum Acute-Phase Glycoproteins Assessed by 1H-NMR in HIV Elite Controllers” 1. Els paràmetres de les glicoproteïnes no van predir la condició de controlador transitori.
2. Els paràmetres relacionats amb l’estudi de glicoproteïnes van mostrar-se augmentats en els PLWH-CE (controladors d’elit) respecte als individus sans, mantenint sols aquesta diferencia en els controladors transitoris (CT) al comparar-los amb els sans. Els contradors persistents (CP) van mostrar un perfil de glicoproteïnes més semblant al dels individus no infectats sense observar-se diferencies.
3. Els PLWH-TP (progressors típics) van mostrar concentracions més elevades de glicoproteïnes que els PLWH-CE, presentant el subgrup de TP T CD4+> 350 menys diferencies amb els PLWH-CE.
Tercer treball “Serum glycoproteins A and B assessed by 1H-NMR in familial hypercholesterolemia” 1. GlycB va augmentar la capacitat predictiva per al desenvolupament de placa en HF del model amb l'edat i el perfil lipídic estàndard a 0,77 (IC del 95%: 0,599-0,8871) mentre que la inclusió d’hsCRP sols 0,68 (IC del 95%: 0,5032-0,8336).
2. Tots els paràmetres derivats de les glicoproteïnes (GlycA, GlycB, H/W GlycA i H/W GlycB) es van associar significativament amb els nivells d’hsCRP, sICAM-1 i sE-selectina.
3. Les glicoproteïnes van mostrar una forta correlació amb els paràmetres d'adipositat i els valors lipídics, especialment amb els nivells de triglicèrids. GlycA va revelar nivells més elevats en el grup de pacients en el que no es va identificar la variant de la mutació, els quals presentaven triglicèrids, IMC i una circumferència de la cintura més elevats En conclusió, les glicoproteïnes han mostrat ser predictores d’immunodiscordança de forma més potent que els nivells basals de CD4+ i que l’hsCRP per a la predicció de desenvolupar placa carotídia en pacients amb HF. Van mostrar augments en els PLWH- CE respecte als individus sans mantenint sols aquesta diferencia els CT al comparar-los amb els sans, mentre que els CP van mostrar un perfil de glicoproteïnes més semblant al dels individus no infectats sense observar-se diferencies. Els PLWH-TP van mostrar concentracions més elevades de glicoproteïnes que els PLWH-CE, presentant el subgrup de TP T CD4+> 350 cèl·lules/ mL, menys diferencies amb els PLWH-CE. Es van observar correlacions de les glicoproteïnes a la cohort de VIH amb nivells de CD4+ i càrrega viral (CV) i amb marcadors de perfil lipídic i condicions metabòliques en els HF, presentant en ambdós poblacions correlació amb l’hsCRP.
- català
L’inflamació crònica és la base etiopatogènica de diverses malalties metabòliques, infeccioses i autoimmunes produint l’aparició de complicacions clíniques. En els últims anys, diversos estudis identifiquen diferents molècules que formen part del procés inflamatori crònic com la proteïna C reactiva d’alta sensibilitat (hsCRP) o interleuquina 6 (IL-6) per establir-les com a marcadors pronòstics de la malaltia. No obstant, la gran complexitat de la inflamació crònica fa que aquests resultin massa limitats, justificant la cerca de nous marcadors més robusts. El senyal de les glicoproteínes quantificat per ressonància magnètica nuclear de protons 1H-RMN (GlycA, GlycB, H/W GlycA i H/W GlycB) son un biomarcador compost de concentracions integrades i estats de glicosilació de les proteïnes de fase aguda més abundants al sèrum. L’origen compost del senyal de les glicoproteínes que mesura l'extensió i la complexitat de la N- glicosilació de diverses proteïnes plasmàtiques, ofereix una descripció global de “l’estat inflamatori general de l’organisme”. L’objectiu d’aquesta tesi és avaluar les glicoproteïnes per 1H-RMN com a biomarcador de inflamació crònica subclínica i el seu paper pronòstic en una població de PLWH (people living with HIV) no responedors, en una població de PLWH controladors d’elit i en un grup de pacients amb hipercolesterolèmia familiar heterozigota (HF). En aquest treball, les glicoproteïnes han mostrat ser predictores d’immunodiscordança de forma més potent que els nivells basals de CD4+ i que l’hsCRP per a la predicció de desenvolupar placa carotídia en pacients amb HF.
- English
Chronic inflammation is the etiopathogenic basis of various metabolic, infectious, and autoimmune diseases, leading to clinical complications. In recent years, several studies have identified different molecules that are part of the chronic inflammatory process such as high sensitivity C reactive protein (hsCRP) or interleukin 6 (IL-6) to establish them as prognostic markers of the disease. However, the great complexity of chronic inflammation makes them too limited, justifying the search for new more robust markers. The signal of glycoproteins quantified by Proton Nuclear Magnetic Resonance 1H-NMR (GlycA, GlycB, H / W GlycA and H / W GlycB) are a composed biomarker of integrated concentrations and glycosylation states of the most abundant acute phase proteins in the serum. The composite origin of the glycoprotein signal, which measures the extent and complexity of N-glycosylation of various plasma proteins, provides an overview of the "general inflammatory state of the body." The aim of this thesis is to evaluate 1H-NMR glycoproteins as a biomarker of subclinical chronic inflammation and their prognostic role in a population of PLWH (people living with HIV) non responders, in a population of PLWH elite controlers and in a group of patients with familial heterozygous hypercholesterolemia (HF). In this work, glycoproteins have been shown to be more potent predictors of immunodeficiency than baseline CD4 + levels and that hsCRP for the prediction of carotid plaque development in patients with HF.
