Resumen de Efecto del factor de crecimiento insulínico tipo II sobre el daño oxidativo-mitocondrial y neuronal inducido por MPP+ y corticosterona en neuronas dopaminérgicas en cultivo
La Enfermedad de Parkinson (EP), es el trastorno de movimiento más frecuente, siendo la segunda causa de enfermedad neurodegenerativa en todo el mundo.
Se caracteriza por la aparición progresiva de síntomas motores y disautonomía que van en aumento hasta el final de la enfermedad pudiendo producir un grado de dependencia total.
Ha sido ampliamente estudiado el papel de la pérdida de neuronas dopaminérgicas de sustancia negra mediante la inclusión de cuerpos de Lewy compuestos principalmente por alfa sinucleína fibrilar y ubiquitinada.
Diversos estudios experimentales apuestan porque una causa importante de pérdida de neuronas dopaminérgicas se produce por las especies reactivas de oxígeno (ROS).
Se cree que el estrés puede jugar un papel clave en la EP, sugiriendo además una conexión entre la disfunción dopaminérgica y la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, mediante la liberación de glucocorticoides como repuesta endocrina mediada por el estrés.
La mitocondria juega un papel fundamental tanto en la producción de ROS como en el daño oxidativo que éstas le pueden causar.
Debido a la gran susceptibilidad que presenta el sistema nervioso central a ROS, cabe pensar que tanto el estrés oxidativo como la disfunción mitocondrial contribuyen de forma significativa a la neurodegeneración en EP al igual que lo hacen en otros trastornos neurológicos como la esclerosis múltiple, Alzheimer o Huntington, llevándonos a estudiar en este trabajo el impacto de los glucocorticoides en un modelo celular de EP por MPP+.
Por otro lado, el papel observado del IGF-II como factor neuroprotector y antioxidante en el envejecimiento celular, situaciones de estrés mediadas por glucocorticoides, enfermedades neurodegenerativas como Enfermedad de Alzheimer y trastornos neuropsiquiátricos, nos han llevado a estudiar también en esta tesis el papel que desempeña esta molécula en un modelo in vitro de EP y estrés emocional leve-moderado basado en la administración de la neurotoxina MPP+ y corticosterona (CORT) como marcador de la respuesta endocrina al estrés. Para ello se han medido parámetros de viabilidad y morfología celular; actividad antioxidante y daño oxidativo celular; producción de ROS y función mitocondrial; marcadores dopaminérgicos y de neurodegeneración; y vías de señalización intracelular.
Hemos observado que el IGF-II contrarresta el daño oxidativo-mitocondrial producido por el efecto tóxico del sinergismo de CORT+MPP+, protegiendo a las neuronas dopaminérgicas de la neurodegeneración y en última instancia de su muerte. El IGF-II promueve la activación de la PKC y la respuesta antioxidante del Nrf2 en una vía dependiente del receptor de glucocorticoides, previniendo por tanto el daño oxidativo celular y promoviendo el mantenimiento de la función mitocondrial. Por todo ello, podemos concluir que el IGF-II podría ser una herramienta potencial para el tratamiento y prevención de la EP en los pacientes que sufren esta enfermedad y que se ve agravada por el estrés leve-moderado.
