Resumen de Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasia: caracterización citomorfológica, citogenética y molecular, y valor pronóstico de mutaciones en el gen ASXL1
La clasificación de las leucemias mieloides agudas (LMA) tiene como objeto la definición de entidades con un perfil clínico, biológico y pronóstico diferenciado. Las leucemias mieloides agudas con cambios relacionados con mielodisplasia (LMA-CRM) constituyen un subtipo frecuente de LMA (21-48% de las LMA del adulto) asociadas a mal pronóstico. Su diagnóstico, tal y como se define en la clasificación de las neoplasias hematológicas de la OMS de 2017, puede establecerse por tres posibles criterios: la presencia de anomalías citogenéticas relacionadas con mielodisplasia; el antecedente de síndrome mielodisplásico (SMD) o mielodisplásico/mieloproliferativo (SMD/NMP), y/o la presencia de displasia multilínea. De los tres criterios que pueden llevar al diagnóstico de LMA-CRM, tanto del perfil citogenético, como del antecedente de SMD o SMD/NMP han demostrado en numerosos estudios tener un impacto pronóstico desfavorable en los pacientes con LMA. Sin embargo, el valor pronóstico de la displasia multilínea ha sido muy cuestionado y, por tanto, también su validez como criterio diagnóstico de LMACRM. Por otro lado, en los últimos años la generalización de los estudios de secuenciación de nueva generación (NGS) ha permitido identificar un perfil molecular diferenciado asociado a este tipo de LMA, con una alta frecuencia de mutaciones en ASXL1. En el presente trabajo de tesis se plantea el estudio de una cohorte de pacientes con LMACRM centrando el estudio en su caracterización citomorfológica, citogenética y molecular, en el estudio de la mutación en ASXL1 como posible marcador asociado a LMA-CRM, y en la evaluación de la displasia multilínea como factor pronóstico independiente en este grupo. El estudio incluyó 111 pacientes con LMA-CRM y 47 pacientes con LMA no especificadas de otra manera (LMA-NE) como grupo control. Se analizaron datos clínicos, citomorfológicos, citogenéticos y moleculares, incluyendo la secuenciación del exón 12 de ASXL1 en 80 casos con LMA-CRM y 47 controles con LMA-NE y estudio de NGS en 47 casos de LMA-CRM. Los resultados principales mostraron que: 1) Las LMA-CRM tienen como rasgos habituales mielodisplasia; un elevado porcentaje de cariotipos complejos y/o alteraciones en desequilibrio, especialmente -7/del(7q) o del(5q); y una alta prevalencia de mutaciones en TP53 y ASXL1. La supervivencia global de las LMA-CRM es inferior a la de las LMANE. 2) La frecuencia de mutaciones en ASXL1 es significativamente mayor en los pacientes con LMA-CRM que en LMA-NE, y su presencia en LMA-CRM se asocia a determinadas características como morfología monocítica/mielomonocítica, historia de SMD o SMD/NMP, presencia de micromegacariocitos en médula ósea y cariotipo normal; hallazgos que podrían anticipar el estado mutacional de ASXL1 en este grupo de pacientes. Su asociación al antecedente de SMD y a mielodisplasia y su elevada frecuencia en este tipo de leucemia podrían sugerir el papel de ASXL1 como marcador subrogado de LMA-CRM con posible utilidad diagnóstica. En relación al pronóstico, la mutación en ASXL1 muestra impacto pronóstico adverso en los casos con LMA-CRM de novo con cariotipo de riesgo intermedio. 3) La displasia multilínea en ausencia de otros criterios de riesgo adverso como las alteraciones citogenéticas relacionadas con mielodisplasia, el antecedente de SMD o SMD/NMP y la mutación de ASXL1, no tiene impacto pronóstico independiente en LMA-CRM.
