Resumen de El proteoma del metabolismo en cáncer de pulmón: Nuevas dianas terapéuticas
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte en todo el mundo. A pesar del éxito de las terapias dirigidas a oncogenes y a los inhibidores de los puntos de control inmunitario, el beneficio clínico para los pacientes es limitado ya que solo una fracción de éstos tiene alteraciones genéticas conocidas que pueden ser tratadas de manera específica. Las enzimas del metabolismo se pueden convertir en dianas para desarrollar nuevos tratamientos, sin embargo, se desconoce el proteoma metabólico de los diferentes tipos de cáncer de pulmón más predominantes, lo que dificulta el desarrollo de una terapia.
Para determinar el proteoma del metabolismo hemos analizado las variaciones en los niveles de expresión de diferentes enzimas del metabolismo en muestras de tejido tumoral y en tejido no tumoral adyacente mediante la técnica inmunológica de Array de Proteínas en Fase Reversa. Además, se evaluó el valor pronóstico de estas enzimas y la firma metabólica de la recurrencia de la enfermedad en dos cohortes independientes de pacientes, la primera con adenocarcinomas de pulmón, y la segunda con carcinoma escamoso de pulmón. Hemos puesto de manifiesto la gran heterogeneidad metabólica que discrimina el adenocarcinoma y del carcinoma escamoso de pulmón, tanto desde el punto de vista del diagnóstico como de la predicción de la recurrencia de la enfermedad. Además, hemos demostrado que algunas de las proteínas relacionadas con el metabolismo de los ácidos grasos, la fosforilación oxidativa y la respuesta antioxidante son factores pronósticos independientes de la supervivencia y/o de la recurrencia de la enfermedad Puesto que la sobreexpresión de IF1 en ambos tipos tumorales correlaciona muy significativamente con una mejor supervivencia de los pacientes, hemos estudiado, en células de adenocarcinoma y carcinoma escamoso de pulmón, los posibles mecanismos que subyacen a este fenotipo. En efecto, encontramos que la sobreexpresión de IF1 promueve en una disminución de la respiración mitocondrial, así como un aumento de la glucolisis aeróbica y un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno. Aunque a priori estos cambios propician un fenotipo pro-oncogénico, demostramos que la sobreexpresión de IF1 previene de la enfermedad metastásica por favorecer una mayor vulnerabilidad a la célula tumoral a estímulos de muerte, así como propiciar un fenotipo menos invasivo.
En base a los resultados obtenidos del proteoma del metabolismo del cáncer de pulmón, hemos generado modelos in vivo de adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón con objeto de emplear alguno de los biomarcadores como diana terapéutica del cáncer. En concreto, en adenocarcinomas, hemos estudiado el valor terapéutico de inhibidores de la asimilación y/o oxidación de ácidos grasos en combinación con cisplatino o nebivolol, un β-bloqueante que inhibe la fosforilación oxidativa. Además, en carcinomas escamosos de pulmón hemos estudiado el valor terapéutico de un bloqueador de los canales de Ca2+ e inhibidor de la respiración mitocondrial, lomerizine, también combinado con cisplatino. Demostramos que las terapias dirigidas a marcadores metabólicos prolongan significativamente la vida de los ratones y proporcionaron un mayor bienestar en comparación con el tratamiento convencional de cisplatino. Todos estos resultados ponen de manifiesto que las enzimas mitocondriales pueden ser nuevas dianas para el desarrollo de nuevas terapias para combatir el cáncer de pulmón.
