Análisis de la expresión de p16INK4a y p14ARF en cáncer de mama: mecanismos asociados de inactivación

• Autores: Francisco Javier Silva Leal
• Directores de la Tesis: Félix Bonilla (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2003
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Alberto Muñoz Terol (presid.), Manuel Serrano Marugán (secret.), Josefina Menéndez Sánchez (voc.), Juan Antonio Cortes Martinez (voc.), Juan Antonio Vargas Núñez (voc.)
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• Resumen

  • El cáncer de mama constituye la primera neoplasia en incidencia entre las mujeres del mundo occidental, estimándose que 1 de cada 10 mujeres va a desarrollar esta enfermedad a lo largo de su vida. A pesar de que entre un 5-10% de todos los casos de cáncer de mama pueden atribuirse a la herencia de mutaciones en genes de predisposición para esta neoplasia (BRCA1 y BRCA2), la gran mayoría de los casos no tienen un componente hereditario, y se deben a alteraciones genéticas adquiridas de forma espontánea a lo largo de la vida. La parte central de este trabajo se llevó a cabo para determinar cómo afectaban en el desarrollo de cánceres de mama esporádicos, distintas alteraciones genéticas en una de las regiones cromosómicas más frecuentemente implicadas en los procesos tumorigénicos humanos.

    El locus INK4a/ARF, localizado en la región cromosómica 9p21, codifica dos proteínas supresoras de tumores, p16INK4a y p14ARF, que participan en las dos principales vías reguladoras del ciclo celular, las vías de Rb y p53, respectivamente. Nosotros hemos analizado los niveles de expresión de ARNm de ambos genes para determinar su estado de alteración en una serie de 100 carcinomas primarios de mama. El 32% de los tumores estudiados presentaba niveles disminuidos por p16INK4a, y un 17% mostró elevados niveles de expresión.

    En el caso de p14ARF, observamos pérdida de su expresión en un 26% de los casos, mientras que su expresión fue descrita en un 17% de los tumores analizados. Además, para cada uno de los dos genes, analizamos los tres principales mecanismos asociados a inactivación conocidos: mutaciones intragénicas, pérdidas de material cromosómico e hipermetilación de zonas promotoras, y evaluamos su influencia en la pérdida de expresión de los ARNm de p16INK4a y p14ARF. Nuestros resultados mostraron que, la hipermetilación de islas CpG en las zonas promotoras de p16INK4a y de p14ARF fue el principal mecanismo asociado