Valor pronóstico y predictivo de polimorfismos en genes relacionados con el metabolismo y el mecanismo de acción del cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata avanzado

• Autores: Daniel Herrero Rivera
• Directores de la Tesis: Ignacio Durán Martínez (dir. tes.), Carmen Garrigós Vacas (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 151
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  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen

  • INTRODUCCIÓN Cabazitaxel es un derivado semisintético de un taxoide natural aprobado para el tratamiento de pacientes (pts) con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) después de progresión a docetaxel. A pesar de su eficacia comprobada, existe variabilidad en la respuesta, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia general (SG) de los pts. Los cambios en la constitución genética del individuo, como los polimorfismos de un solo nucleótido (Single nucletid polimorphism del inglés, SNP), podrían explicar esta variabilidad. El objetivo de este estudio fue evaluar el impacto de ciertos SNP en la actividad de cabazitaxel. PACIENTES Y MÉTODOS Se recopilaron datos clínicos de 67 pacientes con CPRCm tratados con cabazitaxel entre marzo de 2011 y octubre de 2016. El ADN se aisló de muestras tumorales incluidas en parafina y fijadas con formalina. Se eligieron 56 SNPs en 5 genes relacionados con el metabolismo y/o mecanismo de acción de cabazitaxel (CYP3A4, CYP3A5, ABCB1, TUBB1, CYP2C8). La presencia/ausencia de alelos mutados de los SNP seleccionados, se correlacionó con las características clínicas de CPRCm, la SLP, la SG y la toxicidad de cabazitaxel mediante la realización de análisis univariante y multivariante. Para el análisis multivariante, se utilizaron las pruebas estadísticas de regresión de Cox y regresión logística. RESULTADOS La mediana de edad fue de 61 años (rango 44-82). El 56.7% (n=38) tenía una puntuación de Gleason ≥8 y el 94% había recibido docetaxel en primera línea. La tasa de respuesta radiológica a cabazitaxel fue del 12%, la SLP de 3.38 meses (IC del 95% 1.52-5.24) y la SG de 7.63 meses (IC del 95% 5.14-10.12). El análisis multivariante mostró una mejor SG en portadores de los polimorfismos rs151352 de TUBB1 (HR = 0.52, IC del 95 % 0.28-0.94, p = 0.031) y rs1341164 de CYP2C8 (HR = 0.53, IC del 95 % 0.30-0.95, p = 0.032), pudiendo deberse a mejoras en la unión de cabazitaxel a los microtúbulos y a una mejor biodisponibilidad. Además, el SNP rs1058932 de CYP2C8, se asoció con mayor riesgo de progresión bioquímica a cabazitaxel (OR = 6.60, IC del 95 %: 1.07-40.57, p = 0.042). En relación con la toxicidad, la presencia de alelos mutados en el polimorfismo rs17327624 del gen ABCB1, se relacionó potencialmente con una mayor manifestación de toxicidad grave ≥G3 secundaria a cabazitaxel (OR = 8.56, IC del 95 % 1.89-38.73, p = 0.005). Por otro lado, el SNP rs11572093 de CYP2C8 se correlacionó con mayor riesgo de astenia (OR = 8.12, IC del 95 % 1.59-41.45, p = 0.012) mientras que rs2235040 de ABCB1 parece proteger de la astenia secundaria a cabazitaxel (OR=0.28, IC del 95 % 0.08-0.95, p = 0.042). CONCLUSIONES Las variantes genéticas en pacientes con CPRCm podrían explicar la variabilidad interindividual de los resultados de eficacia y toxicidad en pacientes tratados con cabazitaxel. No obstante, nuestros datos tan solo son generadores de hipótesis teniendo en cuenta el diseño y el carácter exploratorio del estudio, siendo necesario validar nuestros hallazgos en futuras investigaciones.