Mecanismos moleculares de la respuesta antiinflamatoria de macrófagos humanos

• Autores: Miriam Simón Fuentes
• Directores de la Tesis: Ángeles Domínguez Soto (dir. tes.), Ángel Luis Corbi Lopez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Cristina Casals Carro (presid.), Silvia Maria Sánchez Ramón (secret.), Antonio Castrillo Viguera (voc.), Esteban Ballestar Tarin (voc.), David Sancho Madrid (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Los macrófagos son las células responsables de orquestar la respuesta inmunológica, siendo efectores fundamentales del sistema inmunológico innato y actuando como puente entre este y las células del sistema inmunológico adquirido. Los macrófagos intervienen en un amplio abanico de procesos, que van desde la estimulación y la terminación de la respuesta inflamatoria del huésped a procesos de desarrollo y homeostasis tisular. Esta gran diversidad funcional solo puede desempeñarse gracias al extenso espectro de estados de polarización que los macrófagos pueden adquirir bajo la influencia de señales del microambiente tisular. De hecho, la desregulación de sus funciones efectoras puede dar lugar o favorecer patologías tan relevantes como los tumores, el COVID-19 o diversos trastornos autoinmunes e inflamatorios.

    Clásicamente, se ha considerado que los macrófagos pueden presentar dos estados de polarización opuestos, si bien esta división es una sobresimplificación. La presencia de factores como TNF-a, IFN-g o GM-CSF dota a los macrófagos de un perfil proinflamatorio, el cual se caracteriza por la expresión de moléculas coestimuladoras y la producción de citoquinas proinflamatorias, como IL-6, IL-12 o TNF-a. Por otra parte, citoquinas como IL-4, IL-13 o M-CSF hacen que los macrófagos adquieran un perfil antiinflamatorio y/o reparador, caracterizado por la producción de citoquinas antiinflamatorias como IL-10 o TGF-b. El estudio de las características transcripcionales de macrófagos antiinflamatorios, y de su respuesta a estímulos patogénicos, constituye el eje central de este trabajo.

    MAF y MAFB son dos factores de transcripción importantes en la respuesta inmunológica, el desarrollo de diversos tejidos y la adquisición y mantenimiento del perfil antiinflamatorio de los macrófagos humanos. En este trabajo se han identificado genes dependientes de MAF (como FOLR2), de MAFB (como IL10 y CCL2), y de ambos (como IGF1, CD163 y MTSS1). Además, se ha establecido que GSK3-b regula principalmente genes dependientes de MAFB, mientras que JNK afecta principalmente a la expresión de genes dependientes de MAF. Adicionalmente, se ha encontrado una relación directa entre los genes dependientes de MAFB y GSK3-b y el perfil transcripcional de los macrófagos alveolares patogénicos descritos en COVID-19 severo. Por último, se han evidenciado efectos funcionales opuestos por parte de ambos factores, especialmente en cuanto a la producción de quimioquinas reclutadoras de monocitos y la estimulación de la proliferación de linfocitos T.

    Los receptores de tipo Toll o TLRs son uno de los principales promotores de la activación de los macrófagos, y su interacción con sus diversos ligandos (endógenos o exógenos) desencadenan diversas respuestas inflamatorias y de regulación inmunológica. El estudio de la estimulación de TLR4 con LPS nos ha permitido definir un conjunto de genes dependiente de IL-10 y STAT3, que caracteriza el perfil transcripcional de macrófagos antiinflamatorios humanos activados, y que ha resultado asemejarse al de macrófagos en entornos tumorales y en COVID-19 severo. Por otro lado, estudios centrados en la expresión y función de TLR7 nos han permitido demostrar su expresión preferencial en macrófagos antiinflamatorios y tisulares, y que su activación por un ligando específico dota a los macrófagos de un perfil funcional caracterizado por la ausencia de producción de IFNß y quimioquinas inducidas por IFN tipo I (como CXCL10), por la liberación de quimioquinas atrayentes de neutrófilos (como CXCL1, CXCL5 y CXCL8) y por la promoción de respuestas proinflamatorias exacerbadas en respuesta a un estímulo secundario (LPS); y de un perfil transcripcional similar al de los macrófagos alveolares patogénicos identificados en COVID-19 severo

  • English

    Macrophages are responsible for orchestrating the immune response. They are fundamental effectors of the innate immune system and connect it to the acquired immune system. Macrophages are involved in a wide range of processes. They can stimulate and resolve inflammatory responses but are also involved in tissue development and homeostasis. Their functional diversity is reflected by the huge spectrum of polarization states acquired by macrophages in response to cues from the tissue environment. Of note, macrophage malfunction can give rise to clinically relevant pathologies such as tumors, COVID-19, and autoimmune and inflammatory disorders.Macrophages can acquire a wide spectrum of activation (polarization) states, although two opposite extremes of the spectrum (M1, pro-Th1/pro-inflammatory; M2, pro-Th2/reparative/anti-inflammatory) have been defined for simplicity. Pro-inflammatory macrophages appear in the presence of TNF-α, IFNγ or GM-CSF, they express high levels of co-stimulatory molecules, and produce pro-inflammatory cytokines, such as IL-6, IL-12 or TNF-α. On the other hand, IL-4, IL-13, or M-CSF prompt the acquisition of an anti-inflammatory functional profile in macrophages, in which they secrete anti-inflammatory cytokines, such as IL-10 or TGFβ. The study of the transcriptional signature of anti-inflammatory macrophages, and their responses towards pathogenic stimuli constitutes the central axis of this work...