Análisis molecular de la respuesta inmune en la infección crónica por VIH-1 caracterización genética, funcional y estructural de anticuerpos humanos anti-GP120 obtenidos a partir de librerías combinatoriales
- Autores: José Luis Torán García
- Directores de la Tesis: Carlos Martínez Alonso (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2002
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Angeles Muñoz Fernandez (secret.), Melchor Álvarez de Mon Soto (voc.), Antonio de la Hera Martínez (voc.), Alfonso Valencia Herrera (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El análisis de la respuesta inmunológica de individuos infectados por el VIH-1 que toleran la infección sin manifestar procesos de inmunodepresión durante un largo periodo de tiempo, presenta la oportunidad de identificar y caracterizar elementos responsables que puedan contribuir al desarrollo de estrategias eficaces para prevenir y combatir el SIDA. El trabajo describe un amplio panel de anticuerpos IgM e IgG anti-gp120 a partir de la construcción de librerías combinatoriales de Fabs de un pacientes asitomático infectado por VIH-1.
Los anticuerpos IgM, presentaron alta polirreactividad y baja afinidad por gp120. Los anticuerpos antigp120 IgG poseen alta afinidad y especifidad antigénica. Los mismos elementos génicos VH Dhy JH son utilizados en las cadenas HC de los Fabs anti-gp120 polirreactivos de baja afinidad y específicos de alta afinidad. Las HC de estos últimos pueden madurar a partir de un anticuerpos polirreactivo, mediante cambios en HCDR3, probablemente efectuados por mutación somática: estos cambios son relevantes tanto como para cambiar la especificidad se traduce en aumento de afinidad y una mejora de la capacidad de neutralizar el HIV-1.
En ambos paneles el análisis genético y funcional indica que la cadena ligera no contribuye a la especificidad de los anticuerpos obtenidos. Los anticuerpos IgG, poseen variantes clonales de las cadenas pesadas, las mutaciones somáticas de reemplazo en el HCDR1 de estas variante, contribuyen a la afinidad del anticuerpo y a su capacidad neutralizante.
Los anticuerpos IgG son capaces de neutralizar cepas de VIH-1 M,T y dual trópicas in vitro. El Fab S8 neutraliza la infección de la cepa M trópica Bal in vivo, en ratones hu-SCID. Los anticuerpos IgG, reconocen un epítopo altamente conservado en los virus HIV-1. Este epítopo es estructuralmente conformacional e involucra residuos de los dominios externo y zona puente de la gp120. El mecanismo de neutralización de lo
