Descubrimiento de nuevas terapias y técnicas de diagnóstico no invasivas en esclerosis múltiple

• Autores: Rocío Benítez Fernández
• Directores de la Tesis: Fernando de Castro Soubriet (dir. tes.), Ana Martínez Gil (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Número de páginas: 194
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pilar Iniesta Serrano (presid.), Eva M. Marco López (secret.), Ana Jesús Bribian Arruego (voc.), Alicia Mansilla Aparicio (voc.), Ángeles Martín Requero (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Neuropatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Los oligodendrocitos son las células gliales encargadas de la mielinización de los axones y se generan durante el desarrollo embrionario a partir de las células precursoras de oligodendrocitos (OPCs), las cuales continúan dividiéndose y diferenciándose a lo largo de toda la vida del individuo. El proceso de mielinización es muy importante tanto en el desarrollo embrionario y en el mantenimiento fisiológico de la transmisión eléctrica, como en el proceso de reparación durante patologías desmielinizantes. Uno de los procesos que favorece la degeneración neuronal es la desmielinización, proceso de origen desconocido que conlleva una pérdida de mielina, bien por alteraciones en la funcionalidad de los oligodendrocitos, o bien por una actividad insuficiente de los mismos. La enfermedad desmielinizante más frecuente, debido a que afecta a una mayor proporción de la población, es la Esclerosis Múltiple (EM). La EM es una enfermedad crónica, inflamatoria, autoinmune y degenerativa, asociada a una patología de los oligodendrocitos y sus precursores, que cursa con procesos de inflamación, daño axonal y desmielinización. Durante toda la vida de un individuo los procesos de desmielinización van asociados a procesos de reparación y remielinización espontánea. Sin embargo, en la EM a medida que progresa la enfermedad el proceso de remielinización resulta menos eficiente. Su doble naturaleza neurológica y autoinmune la convierte en una enfermedad de difícil abordaje terapéutico, por lo que además de la urgente necesidad de encontrar un tratamiento integrador y efectivo para la misma, es necesario aprovechar los nuevos avances científico-tecnológicos que se han llevado a cabo y aplicarlos a su diagnóstico. Actualmente, no existe ningún tratamiento comercializado que detenga la respuesta inmune a la vez que proteja y repare el sistema nervioso revirtiendo así la enfermedad. Es por ello, que el desarrollo de inhibidores duales para el tratamiento de esta patología multifactorial ha adquirido gran relevancia en la comunidad científica. En concreto en este grupo de investigación, se han desarrollado inhibidores duales de GSK3ß y PDE7 para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes, de los cuales destacó el VP 3.15 en estudios previos gracias a sus potenciales efectos neuroprotectores y antiinflamatorios. El objetivo principal de la presente Tesis Doctoral ha sido estudiar los efectos inmunomoduladores, neuroprotectores y regeneradores del inhibidor dual VP 3.15 en dos modelos murinos de EM conocidos, uno de ellos para modelizar la EM- recurrente-remitente (EM-RR) y otro para modelizar la EM primaria- progresiva (EM-PP). Concretamente, se ha llevado a cabo el estudio de la toxicidad y biodisponibilidad, estudios en los que ha demostrado ser un candidato seguro y con un buen perfil farmacocinético. Una vez estudiadas sus propiedades farmacocinéticas, se evalúo su potencial terapéutico in vivo en los dos modelos murinos más frecuentes de EM citados. Posteriormente, en un modelo de EAE, se llevó a cabo la validación de la Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) como biomarcador del proceso de desmielinización en sí mismo, como para el seguimiento farmacoterapéutico de terapias neuroprotectoras/ neurorreparadoras /remielinizantes utilizados en el tratamiento de la EM. En conclusión, en este trabajo se ha demostrado que la inhibición dual de GSK3ß y PDE7 producida por VP 3.15 muestra una eficacia significativa en el proceso de la inmunomodulación, en la proliferación y diferenciación de los precursores oligodendrogliales y en la preservación de la mielina y de la integridad axonal, resultados que apoyan su consideración como una buena estrategia terapéutica para el tratamiento tanto de la EM-RR como de la EM-PP. Asimismo, la OCT ha mostrado ser una técnica no invasiva muy útil para seguir tanto el proceso patológico de la enfermedad, como la respuesta al tratamiento farmacológico de la misma.

  • English

    Oligodendrocytes are the glial cells responsible for the myelination of axons and play a fundamental role in the development and proper transmission of nerve impulses. These cells are generated during embryonic development from Oligodendrocyte Precursor Cells (OPCs), which continue to divide and differentiate throughout its individual's life. The myelination process is very important both in embryonic development and in the physiological maintenance of electrical transmission, as well as in the process of repairing damaged areas produced in demyelinating pathologies. Neurodegenerative diseases are a heterogeneous set of pathologies of the Central Nervous System (CNS), mostly characterized by a multifactorial and polygenic etiology. One of the processes that favours neuronal degeneration is demyelination, a process of unknown origin that leads to a loss of myelin, either due to alterations in the functionality of the oligodendrocytes, or due to insufficient activity thereof...