Farmacogenética y farmacogenómica de la respuesta terapéutica a fluoxetina en niños y adolescentes
- Autores: Teresa Torres Moral
- Directores de la Tesis: Sergi Mas Herrero (dir. tes.), Maria Luisa Lazaro Garcia (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Frederic Mármol Carrera (presid.), Mireia Pagerols Teixidó (secret.), Ana Encarnación Ortiz García (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
La fluoxetina (FLX) es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), los antidepresivos más utilizados por su eficacia, tolerancia y seguridad. La FLX es el antidepresivo de primera elección para niños. La respuesta al tratamiento con FLX depende de diversos factores clínicos, demográficos y genéticos. Sin embargo, ninguno de estos factores conocidos hasta la fecha es suficiente para explicar la variabilidad observada en la respuesta a este fármaco. La búsqueda de marcadores genéticos para estudios de farmacogenética se ve limitada, en gran parte, por el desconocimiento del mecanismo de acción de los fármacos y por las limitaciones en el reclutamiento de grandes cohortes con suficiente poder estadístico. Los estudios de expresión génica son una estrategia que permite identificar nuevos genes candidatos para encontrar marcadores genéticos de respuesta a FLX.
El objetivo general del trabajo presentado es la aplicación de la medicina personalizada en niños y adolescentes con trastornos psiquiátricos en tratamiento con FLX. La hipótesis de la presente tesis es que la variabilidad en la respuesta a FLX depende de la variabilidad genética situada en las regiones reguladoras de los genes implicados en su mecanismo de acción, y que los genes que ven afectada su expresión por el tratamiento con FLX son potenciales genes candidatos para estudios de farmacogenética. El primer trabajo que se presenta explora la región promotora del gen TPH2 para encontrar polimorfismos genéticos que afecten elementos reguladores de la transcripción del gen que estén en desequilibrio de ligamiento (LD) con el polimorfismo rs4570625. Este polimorfismo estaba previamente asociado a la respuesta a FLX. Los resultados de este primer estudio identifican tres polimorfismos potencialmente funcionales en TPH2 asociados a la respuesta a FLX: rs11179002, rs60032326 y rs34517220. El polimorfismo rs34517220 es el más fuertemente asociado y se encuentra alterando el lugar de unión de dos factores de transcripción (FTs): Foxa1 y Foxa2, que regulan la expresión de distintos genes diana en células neuronales progenitoras y neuronas inmaduras.
El segundo trabajo consiste en realizar el análisis funcional de los cambios de la expresión génica inducidos por el tratamiento con FLX para encontrar nuevos genes candidatos de respuesta al tratamiento.
Los resultados del segundo estudio identifican diversos procesos biológicos afectados tras el tratamiento con FLX. Entre estos procesos encontramos procesos implicados el sistema inmune y la neurogénesis. Ambos han sido propuestos como posibles mecanismos de acción de los ISRSs. Por primera vez en un estudio de expresión génica en sangre periférica de pacientes tratados con ISRSs, se han identificado cambios en genes relacionados con la neurogénesis. En conjunto los resultados presentados señalan que los polimorfismos situados en regiones reguladoras del gen son relevantes para explicar la variabilidad en la respuesta farmacológica, y que los genes implicados en la neurogénesis y en el sistema inmunitario tienen un papel importante en el mecanismo de acción de FLX en niños y adolescentes. Además, concluimos que el análisis funcional de los estudios de expresión génica en tejidos periféricos son una estrategia válida para encontrar nuevos genes candidatos de respuesta a FLX, y que trabajar con vías de señalización o redes de proteínas, en vez de con genes concretos, nos ayuda a tener una visión mucho más amplia de los mecanismos de acción de los antidepresivos y su relación con la respuesta farmacológica.
