Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental: combinación de estatinas y antagonistas del receptor a de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático

• Autores: Miren Bravo Garmendia
• Directores de la Tesis: Maria Martell (dir. tes.), Joan Genescà Ferrer (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Rodríguez Frías (presid.), Jorge Gracia Sancho (secret.), Isabel Graupera (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología humana
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es un trastorno hepático crónico común en los países desarrollados, consecuencia de la acumulación excesiva de lípidos en los hepatocitos y asociado a las complicaciones clínicas provocadas por la hipertensión portal (HP). Los primeros estadios de NASH se asocian a la disfunción endotelial, donde la incapacidad del endotelio para producir vasodilatación en respuesta a un aumento del flujo, se traduce en un incremento de la resistencia intrahepática, aumentando la presión portal (PP) incluso en ausencia de fibrosis. En este contexto, el objetivo general de esta tesis doctoral, compuesto por dos estudios, es caracterizar la desdiferenciación de las células endoteliales sinusoidales (LSEC) a un fenotipo disfuncional, junto con evaluar nuevas estrategias terapéuticas que puedan reestablecer el fenotipo sano de las células del sinusoide hepático en el marco de NASH. En el primer estudio mostramos que la desdiferenciación de las LSEC es responsable del perfil sinusoidal contráctil que conduce a la activación y contracción de las células hepáticas estrelladas (HSC) en NASH temprana. Además, demostramos que las estatinas confieren vasoprotección a través de la recuperación del fenotipo funcional de las LSEC, ayudando así a la inactivación de las HSC y mejorando la HP. En el segundo estudio analizamos el efecto de combinar las estatinas, en concreto atorvastatina, con ambrisentan, un antagonista del receptor A de endotelina. Mostramos cómo el ambrisentan inhibe tanto la proliferación como la respuesta contráctil de las HSC, de forma que la combinación de los mecanismos de ambos fármacos permite una mayor reducción de la PP que la alcanzada por cada uno de los tratamientos en monoterapia. En conjunto, los resultados de ambos estudios sugieren que la combinación de atorvastatina y ambrisentan restablece el fenotipo sinusoidal funcional, mejorando la HP en estadios tempranos de NASH.