Alteración en el hipocampo de la expresión y distribución de los receptores ampa y de gabab en la enfermedad de alzheimer

• Autores: Alejandro Martín Belmonte
• Directores de la Tesis: Rafael Luján Miras (dir. tes.), Carolina Aguado Rubio (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Castilla-La Mancha ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Ciruela Alférez (presid.), Mairena Martin Lopez (secret.), Ainhoa Bilbao Leis (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Neurociencias por la Universidad de A Coruña; la Universidad de Castilla-La Mancha; la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea; la Universidad Pablo de Olavide y la Universidad Rovira i Virgili
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• Resumen

  • La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia asociada al envejecimiento. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las células cerebrales y produce finalmente su muerte. Hoy en día es la causa de una gran parte de las muertes en personas mayores y, sin embargo, por el momento no se conoce ningún tratamiento efectivo. A nivel histopatológico, la EA se caracteriza por la presencia de placas de β-amiloide, ovillos neurofibrilares y la pérdida de sinapsis. Entre estas características la mejor correlacionada con el avance de la enfermedad es la pérdida de sinapsis, la cual se piensa que está directamente implicada en los síntomas presentes en los pacientes. Conocer cómo las proteínas que forman parte de las sinapsis se ven afectadas por la EA podría ayudar a desentrañar los mecanismos moleculares implicados en la enfermedad y facilitar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Así, en el presente Trabajo de Tesis Doctoral se ha estudiado en el hipocampo, una de las áreas más afectadas por la EA, dos receptores para neurotransmisores que juegan un papel clave en la transmisión sináptica: los receptores AMPA y los receptores de GABAB. El objetivo de nuestro Trabajo de Investigación ha sido esclarecer si la expresión, distribución y localización subcelular de estos receptores se encuentra alterada en la EA. Para ello, se han utilizado técnicas bioquímicas de histoblot y Western blot, y técnicas inmunohistoquímicas de microscopía óptica y electrónica en combinación con análisis cuantitativos. Las técnicas bioquímicas y de microscopía óptica han permitido poner de manifiesto que tanto la localización celular como la cantidad total de los receptores de GABAB y AMPA no parecen estar alterados en el hipocampo de ratones APP/PS1. Sin embargo, sí que se encontró mediante Western blot una disminución de los receptores en homogeneizados hipocampales de pacientes de la EA. Por otro lado, la aplicación de técnicas de microscopía electrónica demostró un cambio en la localización subcelular de los dos receptores estudiados. En la superficie celular de las células piramidales de los ratones APP/PS1 de 6 y 12 meses de edad se encontró que la densidad del receptor de GABAB se encontraba disminuida, a la vez que se encontró un aumento de la cantidad intracelular del receptor a niveles pre- y postsináptico. Del mismo modo, tras estudiar las densidades postsinápticas de sinapsis glutamatérgicas en la superficie de células piramidales e interneuronas de los ratones APP/PS1 de 12 meses de edad se encontró que la densidad de los receptores AMPA se encontraba disminuida, a la vez que la cantidad intracelular se encontrada aumentada. Todos estos datos sugieren que la función de los receptores AMPA y receptores de GABAB estaría alterada como resultado de los cambios en su localización subcelular en la EA y puesto que se tratan de receptores que juegan un papel clave en la transmisión sináptica, su alteración podría estar involucrada en la disfunción cognitiva presente en esta patología.