Pronóstico en melanoma. Optimización de los esquemas de seguimiento
- Autores: Sebastian Podlipnik
- Directores de la Tesis: Susana Puig Sardá (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Vicente García-Patos Briones (presid.), Aleix Prat (secret.), Eduardo Nagore Enguídanos (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Resumen
El melanoma representa solo un 5% de los cánceres de piel, sin embargo es responsable de más del 90% de las muertes asociadas a neoplasias cutáneas. Lo que es más preocupantes es que su incidencia continua en aumento pese a las grandes campañas de prevención poblacional. En consecuencia, el aumento de casos prevalentes ha supuesto una sobrecarga asistencial en varios servicios hospitalarios. Además, la reciente introducción de nuevos tratamientos diana e inmunoterapia en melanoma ha supuesto una mejoría en la supervivencia de los pacientes metastásicos y una menor tasa de recaídas en pacientes de alto riesgo que se someten a adyuvancia.
Una parte fundamental del cuidado del paciente es la estadificación del mela noma para definir el riesgo que tiene el paciente de recaer, y así definir el seguimiento que se requiere en cada caso. En esta tesis doctoral hipotetizamos que definir el esquema de seguimiento óptimo en los pacientes con melanoma e identificar a los tumores de alto riesgo mediante la utilización de nuevas pruebas pronósticas y genéticas, permite detectar metástasis subclínlcas e iniciar tratamientos de forma precoz, con el fin de mejorar la supervivencia de los pacientes y optimizar los recursos hospitalarios.
Los objetivos de esta tesis doctoral han sido: 1) describir la rentabilidad diagnóstica de los esquemas de seguimiento usados actualmente en los pacientes con melanoma de alto y bajo riego según la AJCC; 2) realizar un estudio de costo-eficacia del esquema de seguimiento utilizado en melanoma; 3) analizar la precisión diagnóstica de un perfil de expresión génica en la detección de recidivas; y 4) analizar las variantes del gen del MClR en el pronóstico de los pacientes y evaluar si existen diferencias entre sexos.
Para responder todos estos objetivos, se diseñaron 5 estudios. En el primer estudio, realizamos un estudio de cohorte retrospectiva durante un periodo de 10 años para establecer la rentabilidad diagnóstica de diferentes componentes de un protocolo de seguimiento intensivo en la detección precoz de metástasis. En esta cohorte las metástasis fueron detectadas de forma decreciente por la tomografía axial (TAC) de tórax, abdomen y pelvis en un 48,3%, exploración física en 23,7%, auto-exploración del paciente en 17,8%, resonancia magnética (RMN) cerebral en un 7,6% y marcadores tumorales (S1008 y/o MIA) en 2,5%. Pudimos concluir que el seguimiento intensivo con estudios de imagen seriados permite detectar las metástasis de forma asintomática en la mayoría de los pacientes. En el segundo estudio, realizamos es un estudio económico para evaluar si la TAC de tórax, abdomen y pelvis, y la RMN cerebral son costo-eficaces en un protocolo intensivo de seguimiento en pacientes de alto riesgo de recidiva. El análisis de costo-eficacia mostró que la TAC era costo-eficaz durante los primeros 4 años de seguimiento, con un ratio de costo-efectividad de 4.710,70 € - 14.437,10 € por paciente, mientras que la RMN cerebral fue costo-eficaz durante el primer año de seguimiento con un ratio de costo-eficacia de 14.090,00 € por paciente. De los hallazgos obtenidos en este estudio podemos concluir que incorporar estos cambios a las guías de seguimiento actuales, podrían mejorar la costo-eficacia de los protocolos de seguimiento. En el tercer trabajo estudiamos la rentabilidad de las pruebas complementarias en pacientes de bajo riesgo de recidiva de la AJCC. Para ello utilizamos un modelo de cohorte retrospectiva para comparar un protocolo de seguimiento basado en la ecografía abdominal y de territorios ganglionares regionales contra un protocolo de seguimiento clínico basado en visitas periódicas a la consulta del especialista. Pudimos concluir que la ecografía abdominal y de territorios ganglionares locorregionales para el seguimiento de pacientes de bajo riesgo, no mejora el pronóstico ni el tiempo libre de enfermedad en pacientes con estadio IB y IIA de la AJCC. En el cuarto estudio de esta tesis valoramos la utilidad de un nuevo perfil de expresión génica sobre el tumor primario, basado en 31 genes, para clasificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de recidiva. Para su desarrollo se utilizó un diseño multicéntrico prospectivo, incluyendo 5 centros de atención terciaria en España. Se reclutaron de forma consecutiva pacientes entre abril de 2015 hasta diciembre de 2016 con estadios IB-IIC de la AJCC. Durante el tiemoo de seauimiento observamos que siete pacientes (8,1 %) presentaron recaídas, todas en el grupo 2 o de alto riesgo. El análisis multivariante mostró que esta prueba era un factor pronóstico independiente con un cociente de riesgo de 18,82 (1,81-2.549,76; P= 0,01). Derivado de los datos obtenidos en este estudio, observamos que este perfil de expresión génica es capaz de clasificar correctamente diferentes grupos de riesgo de pacientes con melanoma. Por último, en el quinto trabajo de esta tesis queríamos determinar si las variantes del gen de MClR confieren un pronóstico distinto en hombres y mujeres. Para ello utilizamos un modelo de cohorte retrospectiva incluyendo a más de 1.341 pacientes con melanoma, a los cuales se les había realizado la determinación genética. Luego, se estratificaron ambas cohortes por sexo (Valor P para la interacción 0,004) y se pudo observar que las variantes de MClR conferían un efecto protector en las mujeres pero este beneficio en la supervivencia no se observó en los hombres. Creemos que los estudios de supervivencia en el futuro deberían tener en cuenta estas consideraciones e incluir el sexo en sus análisis.
Gracias a nuestros trabajos, hemos podido avanzar un poco más en el conocimiento de los beneficios de las técnicas de imagen en el seguimiento de pacientes con melanoma de alto riesgo, y determinar en que periodos son costo-eficientes. Por otra parte, hemos establecido que en pacientes de bajo riesgo según la AJCC, las técnicas de imagen no aportan beneficios, a no ser que seamos capaces de identificar subgrupos de alto riesgo mediante perfiles de expresión génica y poder ofrecer a estos pacientes un seguimiento diferente (similar a los pacientes de alto riesgo). Por último, el descubrimiento de diferencias genéticas germinales entre hombres y mujeres nos hace plantear si deberemos adaptar los protocolos de seguimiento en base al sexo y estatus hormonal.
