Cáncer de mama y ovario hereditario. Estudio molecular de los genes brca1 y brca2. Efecto fundador de las mutaciones mas frecuentes en castillay león

• Autores: Mª del Mar Infante Sanz
• Directores de la Tesis: Eladio Andrés Velasco Sampedro (dir. tes.), Mercedes Durán Domínguez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Valladolid ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Alfredo Blanco Quirós (presid.), José Antonio Garrote Adrados (secret.), María Isabel Tejada Mínguez (voc.), Álvaro Sanz Rubiales (voc.), José Fernández Piqueras (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Genética clínica
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• Resumen

  • OBJETIVOS 1. Optimización de la técnica de análisis mutacional HA-CAE (Heterodúplex Análisis by Capillary Array Electrophoresis) mediante la utilización de un nuevo polímero (POP(tm) Conformation Analysis Polymer), para incrementar la sensibilidad y fiabilidad de la misma y reducir el tiempo de estudio en cada paciente.

    2. Rastreo mutacional de los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes con riesgo moderado / alto de padecer CMOH procedentes de la zona Este de Castilla y León.

    2.1. Caracterización del espectro de mutaciones patogénicas (frameshift, nonsense, splicing y missense) de BRCA1 y BRCA2 y evaluación de la frecuencia de las mismas, incluyendo el estudio de grandes reestructuraciones en BRCA1 y BRCA2.

    2.2. Análisis del procesamiento del ARN mensajero de las variantes de la secuencia de efecto fisiológico desconocido mediante RT-PCR para establecer su posible implicación en la enfermedad a través de la alteración del mecanismo de splicing. Identificación de nuevas mutaciones de splicing.

    2.3. Correlación genotipo-fenotipo.

    3. Identificación y establecimiento del origen de las mutaciones recurrentes de nuestra población: Búsqueda de un efecto fundador. Comparativa de las características clínicas de las familias portadoras.

    4. Diseño de una estrategia de cribaje mutacional más eficaz en cuanto a coste económico y reducción del tiempo final de diagnóstico.

    C0NCLUSIONES 1. La técnica de detección de mutaciones HA-CAE es simple, rápida, sensible y específica. Su sensibilidad se ha incrementado con el empleo del nuevo polímero nativo CAP.

    2. Se han detectado un total de 118 variantes de ADN diferentes (53 en BRCA1 y 65 en BRCA2) en 308 familias de riesgo moderado/ alto de CMOH. De ellas, 25 son mutaciones de nueva descripción, lo cual representa el 20,3% de las alteraciones encontradas.

    3. Se han identificado 35 mutaciones causantes de enfermedad diferentes (14 en BRCA1 y 21 en BRCA2); de las cuales 7 son de splicing, 3 no