Resumen de Biomarcadores pronósticos en pacientes hospitalizados con sepsis
- español
INTRODUCCIÓN La sepsis es actualmente una de las principales causas de mortalidad en los pacientes hospitalizados, siendo el retraso en el diagnóstico e inicio del tratamiento antibiótico, uno de los principales factores precipitantes primordiales. Por esta razón, es necesario encontrar herramientas que permitan reconocer precozmente a los pacientes de mayor riesgo, y así adoptar las medidas necesarias para evitar el fatal desenlace.
El objetivo principal de nuestro trabajo se centró en la búsqueda de biomarcadores que ayudaran a detectar a los pacientes con mal pronóstico. Así, se evaluó la capacidad predictora para estancia media prolongada (>15 días), mortalidad intrahospitalaria y a largo plazo (90 días) de diferentes biomarcadores (Proteína C Reactiva, Procalcitonina, lactato, NT-proBNP y MR-proadrenomedulina) en pacientes ingresados por sepsis, con baja puntuación en la escala pronóstica Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA), la comparación entre ellos, y la mejora de su capacidad predictiva, bien en asociación a otros parámetros, como la escala SOFA o mediante la realización de un nomograma sencillo. Junto a esto, se hallaron puntos de corte de los biomarcadores con mayor capacidad discriminativa.
METODOLOGÍA Estudio observacional prospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes hospitalizados (?14 años) con datos compatibles con sepsis grave, de acuerdo con la definición de la "Campaña para sobrevivir a la sepsis". Los biomarcadores se obtuvieron en las primeras 72h después del ingreso, y todos los pacientes fueron monitorizados durante 90 días tras el ingreso o hasta la muerte.
Para evaluar la relación de los biomarcadores con la mortalidad y para establecer el nomograma predictivo de mal pronóstico se eligieron aquellos pacientes hospitalizados con sepsis y con SOFA ?6 puntos (riesgo de mortalidad <10%).
Se realizó un análisis de regresión logística binaria y se elaboró un nomograma en el que se asignó una puntuación a aquellas variables que habían sido significativas en el análisis de regresión logística. Para su realización se empleó la librería "rms" del software libre R (The R Project for Statistical Computing).
Por otro lado, se realizó un análisis retrospectivo y se establecieron dos grupos según presentaran o no sepsis de acuerdo con la nueva definición de Sepsis-3. La asociación entre los biomarcadores y el riesgo de sepsis se evaluó mediante un análisis de regresión logística binaria, ajustado por variables de confusión.
La asociación entre los biomarcadores y la mortalidad se evaluó mediante el análisis de regresión de Cox y las curvas de Kaplan-Meier. La precisión de los biomarcadores para la mortalidad se determinó por área bajo la curva de la curva ROC (AUROC).
Se consideró como significativo un valor de p inferior a 0,05.
Los datos se analizaron utilizando el software IBM SPSS 24.0 (SPSS, Chicago, IL).
RESULTADOS Inicialmente se analizaron 174 pacientes. Diecisiete (9,8%) fallecieron durante la hospitalización y 29 (16,7%) tuvieron una estancia media prolongada. El AUROC de NT-proBNP fue 0,793 (IC 95% 0,686-0,9; p<0,0005) en comparación con el AUROC de la PCR (0,728; IC 95% 0,617-0,839; p=0,004) y el AUROC del PCT (0,684; IC 95% 0,557-0,811; p=0,019). Los factores asociados a la mortalidad hospitalaria fueron: tener un NT-proBNP>1.330 ng/ml (OR=23,23; IC 95% 2,92-182,25; p=0,003) y tener factores predisponentes para presentar sepsis (OR=3,05; IC 95%1,3-9,3; p=0,044). En total, 42 (24,1%) pacientes tuvieron mal pronóstico (estancia media ?15 días y/o mortalidad durante el ingreso). Las variables independientes de mal pronóstico fueron: la puntuación SOFA (OR 1,3; IC 95% 1,06-1,71; p<0,05), las concentraciones de proteína C reactiva (PCR) (OR 1,04; IC 95% 1-1,09; p<0,05), NT-proBNP>1.330 ng/ml (OR 2,64; IC 95% 1,17-6,22; p<0,05) y la presencia de shock séptico (OR 8,3; IC 95% 1,16-166,5; p<0,05). Si tenemos en cuenta el índice SOFA ? 2, la OR cruda fue 4,44 (IC 95% 1,91-10,34) y ajustada por el resto de variables fue de 3,08 (IC 95%, 1,24-7,69).
Posteriormente se realizó un subanálisis en 148 pacientes con sepsis grave, de los cuales 85 (57,4%) cumplían criterios de sepsis según la definición de Sepsis-3. En este subgrupo, MR-proADM mostró el mejor AUROC para predecir la sepsis según la nueva definición (0,771, IC 95% 0,692-0,850, p<0,001) y fue el único marcador asociado de forma independiente con los criterios de Sepsis-3 (OR = 4,78, IC 95% 2,25-10,14; p<0,001) en el análisis multivariante. MR-proADM fue el biomarcador con el mejor AUROC para predecir la mortalidad en 90 días (0,731, IC 95% 0,612-0,850, p<0,001) y fue el único marcador que mantuvo su independencia [razón de riesgo (HR) de 1,4, IC 95% 1,2-1,64, p<0,001] en el análisis multivariante. El punto de corte de MR-proADM de 1,8 nmol/l (HR de 4,65; IC del 95%: 6,79-10,1; p<0,001) fue el que tuvo mayor capacidad discriminativa para predecir mortalidad a los 90 días. En pacientes con sepsis y bajo riesgo, la adición de la puntuación de MR-proADM a la escala SOFA aumentó su capacidad para identificar a los que no sobrevivían, AUROC de 0,65 (IC 95% 0,537-0,764) y AUROC de 0,700 (IC 95% 0,594-0,800), respectivamente.
CONCLUSIONES En pacientes con bajo riesgo de mortalidad según la puntuación SOFA, los niveles de NT-proBNP y MR-proADM obtenidos en las primeras 72 h después del ingreso son un poderoso predictor de mortalidad. Una elevada proporción de pacientes con baja probabilidad de tener daño orgánico, tuvieron mal pronóstico en relación con la puntuación en la escala SOFA, la presencia de shock séptico, concentraciones de PCR y NT-proBNP.
La utilización de la escala pronóstica SOFA en pacientes con bajo riesgo es insuficiente para predecir el pronóstico y se hace necesario complementarla con otras variables clínicas y analíticas.
- English
INTRODUCTION Sepsis is currently one of the main causes of mortality in hospitalized patients, being the delay in diagnosis and initiation of antibiotic treatment, one of the main precipitating factors. For this reason, it is necessary to find tools that allow early recognition of patients at higher risk, and thus adopt the necessary measures to avoid the fatal outcome.
The aims of this study was focused on the search of biomarkers that help us to detect patients with a poor prognosis. Thus, we determinated the predictive capacity for a prolonged average stay (> 15 days), in-hospital and long-term mortality (90 days) of different biomarkers (C-reactive protein, Procalcitonin, lactate, Nt-proBNP and MR-proadrenomedulin) in patients admitted for sepsis, with low score on the Sepsis-related Prognostic Failure Assessment (SOFA) scale, the comparison between them, and the improvement of their predictive capacity, either in association with other parameters, such as the SOFA scale, or by performing a simple nomogram. Furthermore, cut-off points of the biomarkers with greater discriminative capacity were found.
METHOD A prospective observational study of all hospitalized patients (?14 years) with data compatible with severe sepsis, according to the "Campaign to survive sepsis" has been carried out. The biomarkers were obtained in the first 72h after admission, and all patients were monitored up to 90 days after admission or until death. To evaluate the relationship of biomarkers with mortality and to establish the predictive nomogram of poor prognosis, those patients hospitalized with sepsis and with SOFA ?6 points (risk of mortality <10%) were chosen. A binary logistic regression analysis was performed and a nomogram was elaborated in which a score was assigned to those variables that had been significant in the logistic regression analysis. For its realization, the "rms" library of free software R (The R Project for Statistical Computing) was used.
On the other hand, a retrospective analysis was performed and two groups were established according to whether or not they presented sepsis according to the new definition of Sepsis-3. The association between biomarkers and the risk of sepsis was assessed by a binary logistic regression analysis, adjusted for confounding variables.
The association between biomarkers and mortality was evaluated by Cox regression analysis and Kaplan-Meier curves. The accuracy of the biomarkers for mortality was determined by area under the curve of the ROC curve (AUROC).
A p-value of less than 0.05 was considered significant. The data was analyzed using IBM SPSS 24.0 software (SPSS, Chicago, IL).
RESULTS Initially, 174 patients were analyzed. Seventeen (9.8%) died during hospitalization and 29 (16.7%) had a prolonged average stay. The AUROC of NT-proBNP was 0.793 (95% CI 0.686-0.9, p <0.0005) compared to the AUROC of the PCR (0.728, 95% CI 0.617-0.839, p = 0.004) and the AUROC of the PCT (0.684, 95% CI 0.557-0.811, p = 0.019). The factors associated with in-hospital mortality were: having a NT-proBNP> 1330 ng / ml (OR = 23.23, 95% CI 2.92-182.25, p = 0.003) and having predisposing factors for presenting sepsis (OR = 3.05, 95% CI 1.3-9.3, p = 0.044). In total, 42 (24.1%) patients had a poor prognosis (mean stay ?15 days and / or mortality during admission). The independent variables of poor prognosis were: SOFA score (OR 1.3, 95% CI 1.06-1.71, p <0.05), C-reactive protein (CRP) concentrations (OR 1.04; 95% CI 1-1.09, p <0.05), NT-proBNP> 1330 ng / ml (OR 2.64, 95% CI 1.17-6.22, p <0.05) and the presence of septic shock (OR 8.3, 95% CI 1.16-166.5, p <0.05). If we take into account the SOFA index ? 2, the crude OR was 4.44 (95% CI 1.91-10.34) and adjusted for the remaining variables was 3.08 (95% CI, 1.24- 7.69).
Subsequently, a subanalysis was performed in 148 patients with severe sepsis, of whom 85 (57.4%) met sepsis criteria according to the definition of Sepsis-3. In this subgroup, MR-proADM showed the best AUROC to predict sepsis according to the new definition (0.771, 95% CI 0.692-0.850, p <0.001) and was the only marker independently associated with the criteria of Sepsis-3 (OR = 4.78, 95% CI 2.25-10.14, p <0.001) in the multivariate analysis. MR-proADM was the biomarker with the best AUROC to predict mortality in 90 days (0.731, 95% CI 0.612-0.850, p <0.001) and was the only marker that maintained its independence [risk ratio (HR) of 1, 4, 95% CI 1.2-1.64, p <0.001] in the multivariate analysis. The cut-off point of MR-proADM of 1.8 nmol / l (HR of 4.65, 95% CI: 6.79-10.1, p <0.001) was the one that had the greatest discriminative capacity to predict mortality at 90 days. In patients with sepsis and low risk, the addition of the MR-proADM score to the SOFA scale increased their ability to identify those that did not survive, AUROC of 0.65 (95% CI 0.537-0.764) and AUROC of 0.700 ( 95% CI 0.594-0.800), respectively.
CONCLUSIONS In patients with low mortality risk according to the SOFA score, the levels of NT-proBNP and MR-proADM obtained in the first 72 h after hospital admission are a powerful predictor of mortality. A high proportion of patients with a low probability of having organic damage, had a poor prognosis in relation to the score on the SOFA, the presence of septic shock, CRP and NT-proBNP concentrations.
The use of the SOFA prognostic scale in patients with low risk is not enough to predict prognosis and it is necessary to complement it with other clinical and analytical variables.
