Effects of enviromental factors and neuroprotective compoundson oxidative stress and inflamamation in retinal neurodegenerative diseases
- Autores: Oksana Kutsyr
- Directores de la Tesis: Nicolás Cuenca Navarro (dir. tes.), Victoria Maneu Flores (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat d'Alacant / Universidad de Alicante ( España ) en 2020
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Elena Caminos Benito (presid.), Juan E. Martínez-Pinna López (secret.), Luis Pérez de Sevilla Müller (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Experimental y Aplicada por la Universidad de Alicante
- Materias:
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- Resumen
La retina es un tejido fotosensible que se localiza tapizando la pared posterior del globo ocular. Esta formada por múltiples capas de células bien organizadas y cuya correcta sincronización permite el correcto procesamiento de la información visual. Cuando alguno de los componentes de este complejo sistema falla, se desencadena un proceso degenerativo en la retina. La pérdida de visión es uno de los problemas de salud dominantes en la población, ya que los pacientes pierden notablemente calidad de vida. Así, una de las principales causas de pérdida de visión es la degeneración de los fotorreceptores (principales células fotosensibles de la retina) asociada a enfermedades neurodegenerativas hereditarias. La retinosis pigmentaria (RP) se considera una de las enfermedades hereditarias de la retina más comunes, y que conduce finalmente a la ceguera.
Existen factores genéticos, como puede ser una mutación o una ablación de un receptor, que pueden influir en el proceso degenerativo de una enfermedad. El recepror tipo Toll 4 (TLR4) tiene una función importante en la activación de la microglía y su regulación podría tener una implicación importante en enfermedades neurodegenerativas de la retina. Por tanto, en un primer estudio se analizó el efecto de la depleción de TLR4 sobre la estructura y función de la retina de ratón adulto. Los resultados obtenidos mostraron que la depleción de este receptor altera ligeramente la función de la retina e induce una disminución en la densidad de células bipolares y de su arborización dendrítica, así como, en la densidad de células de la microglía. Así, el TLR4 podría estar involucrado en el establecimiento de la correcta estructura retiniana y su regulación podría modular el proceso degenerativo de enfermedades neurodegenerativas de la retina.
Por otro lado, es de gran importancia conocer posibles factores ambientales que puedan afectar el progreso de la degeneración en una enfermedad degenerativa de la retina. Se conoce que la privación completa de luz puede tener un efecto neuroprotector, así como, la luz puede inducir un proceso degenerativo de la retina. Por tanto, resulta importante conocer si distintas intensidades de luz puede influir de distinta manera sobre la progresión de la degeneración. Se eligieron tres intensidades de iluminación correspondientes a los tres tipos de vision (escotópica, mesópica y fotópica), y los resultados de este estudio mostraron que la intensidad de iluminación ambiental es un factor importante capaz de exacerbar la degeneración retiniana induciendo una pérdida de función en la retina dependiente de la intensidad de la luz, así como una remodelación de las distintas capas de la retina. Este estudio pone de manifiesto que la protección de la retina contra el daño inducido por luz podría ser una buena estrategia para ralentizar la progresión de la enfermedad. Otro factor ambiental importante a tener en cuenta es la dieta, ya que el consumo de dietas ricas en grasa puede provocar una desregulación de la homeostasis de la glucosa y un aumento del estrés oxidativo, induciendo una neuroinflamación. Por tanto, resulta importante conocer si este tipo de dietas tiene efectos sobre el proceso degenerativo asociado a la RP. Los resultados de este estudio mostraron que el consumo de dietas ricas en grasa exacerban la pérdida de función de la retina e inducen una mayor degeneración de los fotorreceptores y sus células post-sinápticas. Así, sería recomendable para pacientes con enfermedades neurodegenerativas de retina moderar su consumo de dietas ricas en grasa.
Actualmente, las enfermedades neurodegenerativas de la retina se consideran incurables y su proceso degenerativo, una vez iniciado, es difícil de frenar. Las estrategias terapéuticas actuales se centran en el descubrimiento y desarrollo de nuevos compuestos neuroprotectores. Por tanto, se ha estudiado el posible efecto neuroprotector de dos compuestos (El compuesto ITH12674 y el fármaco sitagliptina) sobre el proceso degenerativo de la retina del ratón rd10, modelo de RP. Los resultados mostraron que el compuesto ITH12674 tiene propiedades anti-inflamatorias y antioxidantes, y fue capaz de mejorar la respuesta funcional y la morfología de las células de la retina en comparación con los ratones control, reduciendo el estado inflamatorio de la retina y aumentando la expresión de moléculas involucradas en la activación de la autofagía. Este estudio proporciona una prueba de concepto útil para seguir desarrollando y optimizando derivados de este compuesto con el fin de aplicarlo en un futuro en el tratamiento de la RP. Por otro lado, el fármaco sitagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV y tiene propiedades hipoglucemiantes y anti-iflamatorias. Los resultados mostraron que este fármaco es capaz preservar la función, así como, la morfología y conectividad de las células de la retina, disminuyendo el estado inflamatorio de la retina, mediante la inactivación de marcadores pro-inflamatorios. Además, este fármaco no solo actúa mediante un efecto sistémico, sino también tiene efectos locales en la retina, disminuyendo la degeneración de los fotorreceptores. Por tanto, la sitagliptina puede tener un potencial uso para el tratamiento de la RP en humanos.
En conjunto, los distintos estudios ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas de la retina, así como, la necesidad de estudiar los factores ambientales que podrían tener efecto sobre el proceso degenerativo asociado a estas enfermedades.
