Resumen de Regulación de la respuesta inmune innata por procesos de ubiquitinación y deubiquitinación en la infección por el virus respiratorio sincitial humano.
El Virus Respiratorio Sincitial Humano (VRSH), para el cual no existe una vacuna ni tratamiento específico, causa infecciones graves del tracto respiratorio inferior, tales como bronquiolitis y neumonía, en niños pequeños, ancianos y adultos inmunocomprometidos. Estas patologías se caracterizan por un intenso proceso inflamatorio que contribuye a agravar la enfermedad. Nuestro objetivo es entender cómo se regula este proceso para evitar su efecto patológico. Tras una infección viral, se activan rutas de señalización intracelular que dan lugar a la expresión de genes proinflamatorios. Estas rutas están fuertemente reguladas mediante ubiquitinación/deubiquitinación de varias proteínas que participan en ellas. En esta tesis, hemos investigado cómo se induce la respuesta inmune frente al VRSH y cómo se regula por procesos de ubiquitinación/deubiquitinación. Mediante el uso de siRNAs específicos, se ha demostrado que el silenciamiento del receptor RIG-I reduce de forma drástica la respuesta inmune en las células infectadas por el VRSH. Por el contrario, la inhibición de la expresión de la deubiquitinasa TNFAIP3/A20 (una proteína fundamental en la regulación de la inflamación) mediante siRNAs o en células “knockout”, dio lugar a un aumento de la respuesta inflamatoria/antiviral y un descenso de la producción de virus. Resultados similares se obtuvieron cuando se inhibió la expresión de proteínas que interaccionan con A20, tales como TAX1BP1 y ABIN1. Además, la inhibición de A20, TAX1BP1 y ABIN1 aumentó los niveles de apoptosis en las células infectadas por el VRSH.
Con el objetivo de identificar nuevas moléculas para tratar las infecciones por el VRSH, se diseñaron siRNAs frente a las proteínas virales F o N. Ambos siRNAs redujeron la replicación viral de forma similar. Sin embargo, mientras que el silenciamiento de N redujo de forma drástica la respuesta inmune celular, el silenciamiento de F tuvo solo un efecto moderado. Además, también se diseñaron siRNAs biespecíficos dirigidos frente a genes virales y celulares al mismo tiempo, los cuales redujeron tanto la replicación del virus como la respuesta inmune.
Estos resultados muestran que la replicación del VRSH y la respuesta inmune innata asociada se pueden modular mediante siRNAs frente a distintos genes virales y/o celulares.
