Resumen de Identificación de determinantes t citotóxicos en el antígeno carcinoembrionario. Mejora de la inmunogenicidad de un determinante mediante cambios en su secuencia de aminoácidos
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) constituyen uno de los principales mecanismos efectores del sistema inmunitario encargados de reconocer y eliminar a células infectadas por patógenos intracelulares, así como a células tumorales. El receptor de las células T (TCR) reconoce péptidos de 8-10 aminoácidos, derivados de proteínas virales o tumorales, y presentados dentro del contexto HLA, que se denominan determinantes T citotóxicos (DTc).
No obstante, en ocasiones las células malignas logran evadir la vigilancia del sistema inmunitario y crecer de forma descontrolada. Actualmente existen varias estrategias encaminadas a montar una respuesta inmunológica en el paciente, para que éste sea capaz de eliminar las células tumorales. Las más selectivas de estas estrategias son aquellas en las que el paciente es inmunizado con uno o varios DTc. Así, la identificación de nuevos DTc o el aumento en la inmunogenicidad de los ya descritos resulta de gran importancia para lograr tratamientos eficaces. El antígeno carcinoembrionario (CEA), es una proteína frecuentemente asociada a tumores de origen epitelial, y constituye una diana para el tratamiento de tumores. En la primera parte de esta tesis, se identificó un nuevo DTc de CEA, presentado por HLA-B27.
La inmunización con este DTc, CEA(9-18), indujo una respuesta CTL CD8+, capaz de producir IFN-g, y que no reconoció a otras proteínas de la familia de Cea expresadas en células no tumorales, por lo que resulta de gran interés clínico. En la segunda parte de la tesis se logró aumentar la inmunogenicidad de un DTc de CEA, CEA691 (IMIGVLVGV), presentado por HLA-A2, y descrito con anterioridad. Este aumento de la inmunogenicidad se consiguió mediante cambios en su secuencia de aminoácidos, de modo que se obtuvo un nuevo péptido 1Y7L (YMIGVKLLGV), con mayor afinidad tanto por HLA-A2 como por el TCR. La estimulación de linfocitos con 1Y7L indujo una respuesta citotóxica tanto in v
