Resumen de Caracterización de la potología amiloide y su relación con la microglía en modelos transgénicos de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia entre los mayores de 65 años y para la cual no existe ninguna terapia capaz de frenar o modificar su curso. El continuo fracaso de los ensayos clínicos, principalmente basados en la hipótesis amiloide, pone de manifiesto la existencia de mecanismos patogénicos aún sin identificar. La acumulación de beta-amiloide (Abeta) y de fosfo-tau, principales lesiones de esta enfermedad, va acompañada de una respuesta inflamatoria con activación microglial y astroglial, sin embargo, la función de esta reactividad glial no es aún conocida. Variantes genéticas microgliales están asociadas con riesgo de padecer EA esporádico reforzando una estrecha relación entre estas células y la patogénesis de la enfermedad. Esta Tesis propone como hipótesis que el avance de la patología amiloide ocurre por disfunción/degeneración de la microglía activada. El objetivo general ha sido caracterizar, a nivel molecular, celular y subcelular, los fenotipos morfo-funcionales de la microglía activada y su relación con la progresión de la patología en el hipocampo de un modelo APP/PS1. Además, se ha analizado el efecto de la inoculación de fracciones cerebrales solubles de pacientes y de ratones amiloidogénicos en la propagación de la patología amiloide en modelos familiares (APPsl y 3xTgAD) y esporádicos (hAβ-KI) de la enfermedad. Los resultados demuestran que las placas adquieren mayor toxicidad con el tiempo, hecho que podría determinar la progresión hacia fases clínicas o, por el contrario, la resiliencia a la enfermedad. Por tanto, modular las propiedades tóxicas de las placas podría ser una estrategia terapéutica. La activación microglial asociada a las placas se satura con el tiempo sugiriendo agotamiento funcional, senescencia o degeneración microglial en fases avanzadas, al igual que ocurre en los pacientes. A nivel transcriptómico la microglía muestra un fenotipo DAM. El estudio ultraestructural reveló diferentes subtipos funcionales microgliales con potencial de modular la patología amiloide y proteger el parénquima nervioso mediante fagocitosis de Abeta, compactación y/o aislamiento de las placas. La microglía podría participar en la formación de las placas como mecanismo protector para retirar el Abeta soluble tóxico del medio. Esta función protectora de la microglía periplaca parece disminuir en fases avanzadas de la patología como consecuencia de un proceso de disfunción o degeneración. Se han identificado prolongaciones microgliales distróficas y alteraciones mitocondriales, que avalarían la pérdida de función microglial. Por último, el Abeta soluble derivado de pacientes y de modelos amiloidogénicos actúa como semilla propagando in vivo la patología amiloide en diversos modelos de la enfermedad. Los datos sugieren que la microglía podría ser un vector para la propagación no sináptica de la patología amiloide. Como conclusión, los resultados de esta Tesis Doctoral apoyan la idea de la activación microglial como una respuesta beneficiosa dirigida a controlar la patología amiloide. Sin embargo, estas células adquieren un estado disfuncional, senescente o degenerativo a medida que progresa la enfermedad, por lo que la idea de restaurar la función microglial o potenciar su renovación debería considerarse como potencial terapia en la lucha contra el Alzheimer.
