Relevancia clínica y básica de la sobrecarga de fósforo sobre los receptores renales de fgf23 y la progresión de la enfermedad renal crónica
- Autores: M. Victoria Pendón Ruiz de Mier
- Directores de la Tesis: Juan Mariano Rodríguez Portillo (dir. tes.), Juan Rafael Muñoz Castañeda (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María M. Malagón Poyato (presid.), Alberto Ortiz Arduan (secret.), Elvira Fernández Giráldez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Córdoba
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Helvia
- Resumen
1. Introducción o motivación de la tesis La enfermedad renal crónica (ERC) es una patología prevalente que se asocia a alteraciones en el metabolismo óseo mineral, alto riesgo cardiovascular y mortalidad (1-4). Por ello, es necesaria la realización de investigaciones dirigidas tanto a prevenir como a identificar los mecanismos de progresión de la ERC.
El fósforo sérico incrementa con el deterioro de la función renal y a su vez es un factor de riesgo de progresión de ERC (5-7). Por otro lado, el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) es una hormona fosfatúrica clave en este contexto ya que se encarga fundamentalmente de la excreción urinaria de fósforo (8). Por esta razón, el objetivo general de esta tesis es estudiar los mecanismos que subyacen a la resistencia a FGF23 e identificar un biomarcador capaz de predecir la progresión de la ERC.
2. Contenido de la investigación Inicialmente planteamos modelos experimentales animales e in vitro para determinar los mecanismos responsables de la resistencia de FGF23. Para ello, se evaluó el efecto de la administración de FGF23 recombinante en ratas con función renal normal, observándose una reducción significativa de la expresión renal de Klotho. A continuación, se exploró el efecto de FGF23 en ratas con insuficiencia renal que recibían dietas con diferente contenido en fósforo, de forma que la dieta rica en fósforo incrementó los niveles de FGF23 produciendo aumento de su receptor FGFR1 pero disminución del co-receptor Klotho. Tras administrar un anticuerpo anti-FGF23 (que disminuye los niveles de FGF23), la elevación de la fracción de excreción de fósforo en orina se asoció con una reducción de Klotho, responsabilizando al exceso de fósforo como un elemento clave para promover el descenso de Klotho y el aumento de FGF23. Con estos hallazgos, se planteó posteriormente valorar el efecto del calcitriol como estrategia terapéutica para incrementar los niveles de Klotho. Sin embargo, a pesar de aumentar el fósforo sérico, la expresión de Klotho no descendió. Es decir, el calcitriol evitó la reducción de Klotho inducida por fósforo aunque no consiguió incrementar sus niveles. In vitro, se evaluó el papel de la ruta WNT/β-catenina sobre los niveles de Klotho y ante un exceso de fósforo. Comprobamos que la inhibición de la ruta con Dkk1 (Dickkopf) consiguió aumentar los niveles de Klotho descendidos por el elevado fósforo. Por último, se valoró el efecto de calcitriol en la expresión de Klotho en células HEK-293, observando que calcitriol restablece también aquí la expresión de Klotho in vitro. Por tanto, la existencia de una resistencia a FGF23 promovida por la sobrecarga de fósforo, posibilita que el FGF23 aumente excesivamente mientras que la expresión de Klotho disminuye, causando un descenso en la fosfaturia y promoviendo por tanto la hiperfosfatemia y las posteriores calcificaciones vasculares.
Por otro lado, a la vista de estos resultados se realizaron estudios clínicos y experimentales para evaluar en qué medida la elevada ingesta de fósforo y el exceso de fósforo en orina pueden servir como marcadores de progresión renal. A través de los siguientes estudios experimentales realizados pudimos observar que, en estadios tempranos de la ERC, la excesiva carga tubular de fósforo es responsable de estrés oxidativo, inflamación y daño renal que contribuye a la progresión de la ERC. De la realización de los estudios clínicos se puede concluir que el ratio fósforo/creatinina podría ser un biomarcador útil para estimar la progresión de la ERC en pacientes con estadios iniciales de la enfermedad. Además, encontramos que el ratio fósforo/urea en orina de 24h podría ser un marcador de ingesta de fósforo por lo que podría ser útil evaluando la progresión de la ERC y como guía para el asesoramiento dietético con el que poder controlar la carga de fósforo en los pacientes con ERC en estadios tempranos de la enfermedad.
3. Conclusión 1. La sobrecarga de fósforo reduce la expresión renal de Klotho a través de la activación de la ruta WNT/β-catenina.
2. Los niveles elevados de FGF23 incrementan la expresión renal de FGFR1.
3. El calcitriol previene la reducción de la expresión renal de Klotho inducida por fósforo.
4. El exceso de fosfaturia, en relación con el número de nefronas funcionales, puede ser responsable de una resistencia renal de FGF23 mediante la inhibición de Klotho a nivel renal.
5. En pacientes con síndrome metabólico y ERC moderada estadios 2-3, la fosfaturia se asocia a deterioro de la función renal.
6. Los estudios experimentales han demostrado que el exceso de fosfaturia se asocia con lesión renal, inflamación, estrés oxidativo y disminución de klotho a nivel renal.
7. La proporción entre fósforo y urea excretada en orina aumenta con la cantidad relativa de fósforo inorgánico ingerido; por lo que el ratio P/U en orina de 24h es un marcador de ingesta de fósforo inorgánico.
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