Resumen de A study of the behavioral, anatomical, metabolic and transcriptomic disturbances associated to cocaine addiction-like behaviour in a two-hit animal model of schizophrenia-related symptoms
Las infecciones prenatales y las experiencias traumáticas en torno a la pubertad son factores de riesgo para el desarrollo de esquizofrenia en la edad adulta, sobre todo en hombres. Además, existe una alta incidencia de trastornos adictivos entre pacientes esquizofrénicos, lo que generalmente empeora el pronóstico de la enfermedad. Por tanto, la caracterización de las perturbaciones subyacentes a esta comorbilidad se vuelve esencial para implementar terapias más eficaces en dichos pacientes. En el presente estudio, empleamos un modelo animal de doble impacto cuyos síntomas se han relacionado con la esquizofrenia para estudiar la presencia de alteraciones conductuales, anatómicas, metabólicas y transcriptómicas asociadas con la adicción a la cocaína. Para ello, inyectamos intraperitonealmente 100 μg/kg/ml de lipopolisacárido (LPS) o solución salina los días gestacionales 15 y 16 a ratas preñadas. Sus descendientes machos fueron sometieron a cinco episodios de estrés o amansamiento en días alternos durante los días postnatales (PND) 28 a 38. Una vez que los animales alcanzaron la edad adulta (PND70), evaluamos la inhibición prepulso (PPI), la memoria de trabajo y la interacción social. En el PND90, se analizaron la impulsividad motora y diferentes aspectos de la autoadministración de cocaína en busca de rasgos cardinales de adicción. Estudios de imagen (MRI, DTI) y espectroscópicos (in/ex vivo H1MRS) por resonancia magnética, de tomografía por emisión de positrones (PET) y de secuenciación masiva de ARN (RNA-Seq) fueron empleados para cuantificar posibles cambios anatómicos, metabólicos y transcriptómicos en el cerebro. Nuestros resultados mostraron que el estrés puberal redujo la autoadministración de cocaína, efecto que se vio revertido en animales expuestos a LPS, que también mostraron una mayor motivación por la droga. Este patrón de consumo resultó ser específico para la cocaína, ya que no se observaron diferencias significativas entre grupos en programas de condicionamiento pavloviano ni instrumental con comida. Además, no se encontraron efectos moduladores de la impulsividad motora. A nivel anatomo-metabólico, la exposición prenatal a LPS redujo el volumen total del cerebro y aumentó la difusividad media del hipocampo en ambos hemisferios. El estrés puberal redujo el volumen del hipocampo derecho y la actividad mesencefálica, al tiempo que aumentó el volumen cortical y dorsoestriatal, así como la actividad hipocampal. Además, la neurotransmisión glutamatérgica estriatal se redujo por la exposición prenatal a LPS y aumentó tras la combinación de estrés puberal probablemente. Estos resultados sugieren una compleja interacción entre los efectos provocados por la activación inmune prenatal y el estrés puberal sobre el neurodesarrollo, y llaman la atención sobre la necesidad de realizar estudios más detallados sobre la comorbilidad entre esquizofrenia y adicción a cocaína.
