Estudio de métodos sintéticos para la preparación de productos naturales con azotes concatenados
- Autores: Delia Hernandez Romero
- Directores de la Tesis: Fernando Albericio Palomera (dir. tes.), Mercedes Álvarez Domingo (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2008
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco López Calahorra (presid.), Ernesto Nicolas (secret.), Ali Almourabi (voc.), Librada María Cañedo Hernández (voc.), Carlos Jiménez Gallardo (voc.)
- Materias:
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- Resumen
En la presente tesis se realizó iniciamos una revisión bibliográfica de productos naturales con azoles-2,4-concatenados, tanto de su aislamiento como los diferentes procedimientos descritos para su síntesis.
Inicialmente se realizaron estudios de formación de azoles concatenados haciendo uso de reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd. La dificultad para la preparación de los correspondientes productos de partida (halogenados, borónicos, esténicos, etc) fue el proceso limitante en el uso de reacciones de acoplamiento sp2-sp2. La metodología elegida para la síntesis de los oxazoles y el tiazol, se basó en la combinación de síntesis de péptidos (deshidratación-oxidación de péptidos de serina y fenilserina) y química heterocíclica (síntesis de Hantzsch).
Los estudios sintéticos realizados para la preparación de los diferentes productos de partida demostraron que la preparación de bis-oxazoles sin sustituyentes se puede realizar mediante un proceso "one-pot" a partir del tripéptido de serina. En cambio, para la fenil-serina el procedimiento requiere bases más débiles y disolventes más polares que permiten evitar en mayor medida la deshidratación como proceso competitivo a la delación.
Una vez establecida la metodología para la obtención de los productos de partida, se realizaron ensayos de macrociclación por formación del enlace peptídico y también macrociclación por formación del anillo de tiazol en la última etapa de la síntesis. Se demostró que la síntesis de Hantzsch, es el mejor método para la obtención de IB-01211 con formación simultánea del tiazol y el doble enlace exocíclico en la etapa de macrociclación.
La ciclodeshidratación de aminoácidos nos permitió la preparación de tri-azoles, tetra-azoles y penta-azoles y a su vez estudiar diferentes métodos para la macrociclación de éstas moléculas, observando que a medida que aumentamos el número de oxazoles en la molécula se incrementa la rigidez del sistema, dificultando la posibilidad de macrociclación. Por otro lado la sustitución del anillo de tiazol por un anillo de oxazol en el producto natural, ha demostrado la importancia del anillo de tiazol, ya que dicho compuesto carece de actividad citotóxica.
La macrociclación utilizando EtOH como disolvente evitó la deshidratación y formación del metilideno exocíclico característico de IB-01211. Con el OH libre se prepararon varios derivados por conjugación con anhídrido acético, con residuos de polietilenglicol y con arginina. Otra modificación consistió en la eliminación del doble enlace exocíclico, por preparación del bis-oxazol correspondiente con glicina. Finalmente con el uso de treonina para la preparación de los bis-oxazoles correspondientes se obtuvieron análogos con 1 y 2 metilos en el penta-azol del IB-01211. Con todos los derivados se determinó la actividad citotóxica en tres líneas tumorales (pulmón, mama y colon).
Se realizó un análisis para determinar el contenido de ADN en poblaciones de células cancerígenas a lo largo de las distintas fases del ciclo celular, después del tratamiento con IB-01211 y PEG-IB. Se observó que IB-01211 participa en la inhibición del crecimiento celular, mientras que la actividad biológica del análogo PEG-IB está relacionada con la replicación de ADN. Además, se determinó que estas moléculas activan el proceso de apoptosis en células cancerígenas.
