Estudi de la implicacio del gen pfkfb3 en processos hepatics d'estres i plasticitat (estudio de la implicacion del gen pfkfb3 en situaciones hepaticas de estres y pasticidad)
- Autores: Joan Duran i Ferrer
- Directores de la Tesis: Ramón Bartrons Bach (dir. tes.), Aurea Navarro Sabate (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Gil Santano (presid.), Marta Giralt i Oms (secret.), Jaume Reventós Puigjaner (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La Tesis presentada reúne y correlaciona un total de tres estudios realizados en base a elucidar la hipotética implicación del gen Pfkfb3, codificante para un grupo de isoenzimas del sistema 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa, en la regulación de varios procesos hepáticos relacionados con el estrés y la capacidad de respuesta del tejido. En el primer estudio se aborda la caracterización, a nivel de mRNA y de expresión proteica, del gen de estudio en hígado de rata y ratón, poniendo especial énfasis en caracterizar su comportamiento en procesos de proliferación y desdiferenciación de las células parenquimales del hígado en varias condiciones de cultivo in vitro, en respuesta a factores de crecimiento como el EGF y, también, durante el proceso de desarrollo perinatal. En este primer apartado se demuestra que el gen Pfkfb3 da lugar, en hígado, a dos isoenzimas que se regulan coordinadamente: la uPFK-2 y la RB2K3, asociadas la primera de ellas a proliferación celular y desdiferenciación, y la segunda a diferenciación y quiescencia del hepatocito. Estos resultados refuerzan la idea del papel central que desarrolla el sistema PFK-2/FBPasa-2 y, en concreto, el gen Pfkfb3 en proliferación celular, regeneración y en patologías como el cáncer. En el segundo grupo de resultados presentados en la Tesis se estudia la activación progresiva, a través de la transactivación de su promotor, del gen Pfkfb3 in vivo durante la adquisición del fenotipo diabético de tipo I en ratones. Los experimentos de este apartado demuestran la vinculación del gen Pfkfb3 y, en concreto, de la isoenzima uPFK-2, con procesos de división celular del hepatocito en diabetes y se señala la vía de transducción de señales PI-3K/Akt como la principal responsable. Finalmente, y antes de la discusión general de la memoria, se presenta, en el tercero de los capítulos, un modelo de ratón transgénico de sobreexpresión de la isoenzima uPFK-2 en las zonas periportales del hígado, diseñado y desarrollado durante la presente Tesis. Este diseño experimental ha permitido la caracterización de nuevas funciones de la fructosa-2,6-bisfosfato relacionadas con la expresión génica hepática y el control de la homeostasis energética global del organismo. En concreto, se demuestra que los niveles elevados de fructosa-2,6-bisfosfato en hígado disminuyen la expresión de genes gluconeogénicos y lipogénicos en el órgano de estudio, provocan un aumento de peso del animal tratado con dieta de cafetería y una acumulación de lípidos macrovesiculares en las zonas periportales del hígado.
La visión conjunta de todos los resultados (la mayoría de ellos ya publicados en revistas científicas), presentados y discutidos en función del conocimiento que actualmente se tiene sobre las funciones de la fructosa-2,6-bisfosfato, nos conduce a considerar este metabolito y el sistema enzimático PFK-2/FBPasa-2 como una de las piezas claves a la hora de entender la regulación coordinada del metabolismo energético, tan a nivel celular como de tejido, órgano y sistema. La homeostasis glucídica no sería justificable ni entendida en profundidad sin tener cuenta la acción de la fructosa-2,6-bisfosfato sobre los flujos glucolíticos y gluconeogénicos del hígado, como tampoco sería comprensible la regulación del metabolismo energético global de un organismo complejo sin tener en cuenta la regulación diferencial de los niveles musculares, neuronales o adiposos de esta molécula.
