Papel de sirti1 en el control transcripcional de genes clave del metabolisme energético muscular

• Autores: Ramon Amat Ferrer
• Directores de la Tesis: Francesc Villarroya Gombau (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Luisa Bonet Piña (presid.), Alejandro Vaquero García (secret.), Carme Caelles Franch (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
  • Ciencias médicas
    • Ciencias de la nutrición
      • Metabolismo energético
      • Enfermedades de la nutrición
• Texto completo no disponible (Saber más ...)
• Resumen

  • En la presente tesis se ha estudiado el paper de SIRT1 en el control transcripcional de genes clave del metabolismo energético. SIRT1 es miembro de la família de las histona deacetilasa tipo III que se caracterizan por el uso como cofactor para la reacción deacetilasa el Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Se ha descrito que SIRT1 deacetila residuos de lisina de histonas H4 i H3. Ahora bien, SIRT1 también presenta actividad deacetilasa sobre otras proteínas como MyoD, PGC-1alpha, p53,... hecho que lo ha relacionado con gran variedad de procesos biológicos. En base a su efecto de deacetilación de histonas SIRT1 favorece la formación de heterocromatina. Se ha descrito también com SIRT1 inhibe la miogenesis mediante la deacetilación del factor de transcripció miogénico MyoD. SIRT1 juega también un papel importante en regulación de la actividad de PGC-1alpha, mediante su deacetilación provoca un aumento de la actividad de éste. PGC-1alpha es un cofactor transcripcional clave en procesos metabólicos. Inicialmente, se describió que PGC-1alpha es clave en el tejido adiposo marrón para la inducción de UCP1, miembro de la familia de las proteínas desacoplantes, responsable de la termogénesis que tiene lugar en este tejido. PGC-1alpha también tiene un papel fundamental en el tejido muscular esquelético, donde controla, entre otros procesos: la mitocondriogenesis, la oxidación de ácidos grasos, ... procesos que determinan en parte la formación de un fenotipo de fibra muscular oxidativo. Otra proteína clave para el metabolismo muscular es UCP3, proteína localizada en la membrana mitocondrial interna donde ejerce una actividad desacoplante entre la cadena respiratoria y el complejo ATP-sintentasa, cuya consecuencia es la disipación de la energía y la no producción de ATP. UCP3 se ha relacionado con la oxidación de ácidos grasos, el control del balance energético así como el control de la producción de especies reactivas de oxígeno producidas como consecuencia del transporte de electrones. En esta tesis se ha identificado a los glucocorticoides como unos potentes inductores de la expresión del gen UCP3 en el músculo esquelético, identificándose la secuencia de DNA responsable para esta regulación. Los glucocorticoides aumentan la acetilación de histonas H3 i H4 en el promotor, juntamente con la colaboración del cofactor p300. Este proceso es inhibido por histonas deacetilasas de tipo 1 (HDAC1). Además SIRT1 tiene un papel clave, pués es un inhibidor de la expressión de UCP3 tanto in vivo como del promotor del gen. Además activadores de la actividad SIRT1 como el resveratrol ejercen el mismo papel. Este hecho probablemente está relacionado con el metabolismo del NAD+ para mantener una estabilidad en los niveles de éste, ya que UCP3 ha sido relacionado con su control. SIRT1 sin embargo no siempre presenta un papel inhibidor en el músculo esquelético, pués en la presente tesis se ha descrito como SIRT1 es un regulador positivo de la transcripción de PGC-1alpha. En ratones SIRT1null (pérdida de función de SIRT1) la expresión de PGC-1alpha está disminuida, por el contrario en células musculares en cultivo la sobrexpresión de SIRT1 produce un augmento en la expresión de PGC-1alpha. En la presente tesis además se ha descrito el mecanismo molecular por el cual SIRT1 promueve la transcripción de PGC-1alpha en el músculo esquelético. En este proceso participa el propio PGC-1alpha. Se ha propuesto un modelo en que SIRT1 interacciona con PGC-1alpha incrementando su actividad sobre la activación que ya ejerce MyoD sobre su promotor. Así pués en la presente tesis se han obtenido importantes datos para la comprensió del papel de SIRT1 en el metabolismo del músculo esquelético, y por tanto por extensión del metabolismo global del organismo, dada la gran importancia de este tejido