Estudio de la deficiencia de coenzima q10 en pacientes con defectos de la fosforilación oxidativa mitocondrial: diagnóstico y respuesta al tratamiento
- Autores: Raquel Montero Sánchez
- Directores de la Tesis: Rafael Artuch Iriberri (dir. tes.), Paz Briones Godino (codir. tes.), Mercedes Pineda Marfá (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Zorzano Olarte (presid.), Belén Pérez Dueñas (secret.), Elena García Arumí (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El coenzima Q10 (ubiquinona o CoQ10) es un lípido ubicuo localizado en las membranas celulares y que participa en la fosforilación oxidativa como transportador móvil de electrones desde los complejos I y II al III de la cadena respiratoria mitocondrial, siendo esencial para la síntesis de ATP, además de otras funciones. La vía de síntesis del CoQ10 es compleja y consta de la unión de un anillo benzoico al decaprenilpirofosfato (cadena de 10 isoprenoides). Hay descritas 16 enzimas diferentes que parecen intervenir modificando dicha molécula hasta formar el CoQ10.
La deficiencia primaria de Coenzima Q10 (CoQ10) es un síndrome poco frecuente y de clínica heterogénea. Hay descritos 5 fenotipos clínicos: (1) encefalomiopatía (2) cuadro infantil multisistémico severo; (3) ataxia cerebelar; (4) síndrome de Leigh (5) miopatía aislada. Y recientemente, se han hallado mutaciones en 5 genes implicados en la síntesis de CoQ10: COQ2, PDSS2, PDSS1, CABC1/COQ8 o ADCK3 y COQ9.
Las alteraciones de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) se denominan genéricamente encefalomiopatías mitocondriales por ser el músculo y sistema nervioso los más sensibles a una alteración del sistema OXPHOS. Se han descrito mutaciones, deleciones, depleciones y duplicaciones del DNA mitocondrial y nuclear causantes de estas encefalomiopatías mitocondriales, entre las que se encuentran las deficiencias de CoQ10 En esta tesis presentamos los datos generados de nuestro trabajo experimental: 1) la estandarización el análisis de CoQ10 en diferentes muestras biológicas y el establecimiento de valores de referencia como paso inicial para la selección de pacientes. 2) identificación de pacientes con deficiencia de CoQ10, y definición de nuevas características clínicas y bioquímicas. 3) evaluación clínica y bioquímica de la respuesta al tratamiento. Para ello, hemos aplicado metodologías bioquímicas diversas como técnicas de espectrofotometría para valoración de la actividades de la cadena respiratoria mitocondrial, técnicas cromatográficas (HPLC) para la cuantificación de CoQ10 en diversas muestras biológicas, técnicas moleculares para la secuenciación de los genes implicados en la vía de síntesis del CoQ10 y también metodologías clínicas para la identificación y evaluación de los pacientes con sospecha de encefalomiopatías mitocondriales.
Gracias a este estudio concluimos que: 1) El estudio de las actividades de la cadena respiratoria mitocondrial es una herramienta muy útil para la selección de casos con una posible deficiencia de CoQ10. 2) La determinación de CoQ10 en músculo puede presentar valores normales en pacientes con síndrome de deficiencia de CoQ10 y la identificación de estos casos se hace más efectiva al incorporar la valoración del CoQ10 en relación a la actividad citrato sintasa en músculo 3) Los estudios del CoQ10 en fibroblastos, especialmente la cuantificación directa y la incorporación de PHB marcado, pueden permitir la identificación de pacientes que muestran resultados normales en sangre y músculo. 4) El hallazgo de un paciente con depleción del DNA mitocondrial asociado a una deficiencia severa de CoQ10. 5) La asociación por primera vez de mutaciones en el gen COQ4 con deficiencia de CoQ10 y una presentación clínica no descrita anteriormente. 6) La ausencia de un diagnóstico molecular practicable en la deficiencia de CoQ10 en pacientes con ataxia de origen desconocido, hace del diagnóstico bioquímico una herramienta fundamental para la selección de pacientes candidatos a iniciar un tratamiento con CoQ10 7) La respuesta al tratamiento podría ser una herramienta útil para la selección de casos con ataxia de origen desconocido sensibles a CoQ10.
