Resumen de Influencia de los polimorfismos de los genes de la inmunidad innata en el desarrollo y evolución de las infecciones tras un trasplante de órgano solido
Los pacientes que se someten a un trasplante de órgano sólido tienen un riesgo incrementado de infección oportunista y no oportunista derivado de la alteración de la inmunidad adaptativa que se produce por la medicación inmunosupresora administrada para evitar el rechazo. En este contexto, la correcta función de la inmunidad innata permite controlar el riesgo de infección. En esta tesis doctoral se han analizado la epidemiología de las infecciones post-trasplante de órgano sólido y la influencia de los polimorfismos de los genes que codifican ciertas moléculas de la inmunidad innata (lectina fijadora de manosa [MBL], serín proteasa asociada a manosa-2 [MASP-2] y receptor "Toll-like" 4 [TLR4]) en el riesgo de infección post-trasplante. La tesis consta de 7 publicaciones originales.
En el primer artículo evaluamos el papel de los polimorfismos genéticos de MBL2, MASP-2 y TLR4 en la incidencia de infecciones post-trasplante renal o pancreático.
Incluimos 236 pacientes de los que 33 fueron receptores de un trasplante doble de riñón y páncreas. En todos los pacientes se procedió a la secuenciación de los genes MBL2, MASP-2 y TLR4 y se recogieron las variables clínicas y eventos infecciosos asociados al trasplante.
La distribución de los grupos genéticos fue la siguiente: 1) Para MBL2: 52.5% productores altos (genotipo silvestre), 32% productores medios y 15.5% productores bajos de MBL; 2) Para MASP-2: Genotipo silvestre 94.5% y genotipo variante 5.5%; 3) Para TLR4: Genotipo silvestre 90.5% y genotipo variante 9.5%.
Se recogieron 76 episodios de infección bacteriana, 13 episodios de enfermedad por CMV en 13 pacientes, y 26 pacientes presentaron al menos una antigenemia positiva para CMV durante el seguimiento.
El análisis univariante mostró una tendencia a una mayor incidencia de enfermedad por CMV en sujetos con genotipo variante de MBL2 y una asociación con genotipo variante de TLR4.
Un análisis multivariante mostró que los polimorfismos de MBL2, MASP-2 y TLR4 no se asociaron con infección bacteriana y sí se asociaron la edad, el requerimiento de diálisis post-trasplante y la diabetes pre-trasplante. El análisis para infección por CMV mostró que la inducción con timoglobulina fue un factor de riesgo y la inmunosupresión con MMF y SRL fueron protectores. El análisis para enfermedad por CMV mostró que la mutación de TLR4, el rechazo agudo y la serodiscordancia donante-receptor para CMV (D+/R-) fueron factores de riesgo de aparición.
En el segundo artículo evaluamos el papel de los polimorfismos de MBL2 del donante de un injerto hepático en la incidencia y pronóstico de las infecciones post-trasplante del receptor. Incluimos 95 trasplantes hepáticos. Los genotipos del exon 1 de MBL2 del donante fueron: AA (silvestre) 61%, A/O 33% y O/O 6%. Se evaluaron también los polimorfismos del promotor (-221 y -550) y del 5'-UTR+4. Un 36% de los pacientes desarrollaron al menos un episodio de infección bacteriana, un 12% una infección fúngica y un 11% enfermedad por CMV. Trece pacientes fallecieron y uno requirió retrasplante. Once de trece muertes fue de causa infecciosa, 6 de ellas debido a shock séptico. En el análisis univariante no encontramos una asociación entre los eventos infecciosos (bacterianos, víricos o fúngicos) y el genotipo MBL2 del donante del injerto hepático. Los pacientes que recibieron un hígado de un donante con un genotipo variante del exon 1 de MBL2 presentaron menor supervivencia, hecho que no se observó con otros polimorfismos genéticos en la región del promotor o 5'-UTR+4. Un análisis multivariante de los factores de riesgo de infección bacteriana mostró que la reintervención y el requerimiento de diálisis fueron factores de riesgo y no los polimorfismos del exon 1 de MBL2 del donante. Un análisis de los episodios de infección bacteriana en función del genotipo del exon 1 de MBL2 mostró que los genotipos variantes presentaban mayor incidencia de shock séptico (46% vs 11%), mayores niveles de proteína C-reactiva y de creatinina que los genotipos silvestres. Los factores asociados a peor supervivencia del trasplante (muerte o retrasplante) fueron el recibir un hígado de un donante con genotipo variante del exon 1 de MBL2 (OR 16.6, IC95% 3.1-88.6, presentar rechazo agudo, el desarrollo de aspergillosis invasiva y la infección bacteriana post-trasplante.
En conclusión, el genotipo variante del exon 1 de MBL2 del donante condiciona un peor pronóstico del trasplante hepático debido a una mayor gravedad de los eventos infecciosos.
En el tercer artículo evaluamos el papel del genotipo de MBL2 en la severidad de la enfermedad por CMV en trasplantados de órgano sólido. Se revisaron los casos de pacientes con trasplante renal, pancreático, hepático o cardiaco desde 2000 a 2006, que desarrollaron enfermedad por CMV post-trasplante. Se secuenció el gen MBL2 de los receptores de injerto renal, pancreático o cardiaco y el del donante del injerto hepático.
Se incluyeron 45 trasplantados que desarrollaron enfermedad por CMV: 22 renales, 7 riñón-páncreas simultaneo, 11 hepáticos y 5 cardiacos. Diez pacientes (22%) tuvieron enfermedad por CMV con afectación de órgano. Los patients con un genotipo silvestre del exón 1 de MBL2 presentaron un 36% de formas de enfermedad por CMV con afectación de órgano frente un 9% en aquellos con genotipo variante del exón 1 de MBL2 (p=0.035). No encontramos asociaciones significativas con otros polimorfismos de MBL2. Un análisis de regresión logística mostró que tener un genotipo silvestre del exón 1 de MBL2 era un factor de riesgo de desarrollar enfermedad por CMV con afectación de órgano (OR 6.0, CI95% 1.1-32.5).
Desde el punto de vista de la epidemiología se han presentado cuatro artículos.
El cuarto artículo fue un estudio multicéntrico en 16 hospitales que realizan trasplante de órgano sólido en España, en el que analizamos la epidemiología y clínica de la bacteriemia y fungemia en receptores de trasplante de órgano sólido. Por tipo de trasplante, hubo bacteriemia/fungemia en 102/1400 trasplantes renales (121 episodios), 105/1012 hepáticos (134 episodios), 24/291 cardiacos (32 episodios), 14/167 pulmonares (17 episodios), 13/65 pancreáticos (17 episodios), 148/568 trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (164 episodios) y 179/423 alogénicos (245 episodios). La bacteriemia por estafilococo coagulasa negativo fue la más frecuente en todos los grupos excepto en el trasplante renal en el que predominó E. coli. La multirresistencia antibiótica se detectó en un 14.5% de los aislamientos de BGN entéricos, un 9.7% de los BGN no fermentadores, un 16.2% de S. aureus y un 46.4% de las candidemias. Los factores de riesgo de mortalidad asociada a la bacteriemia o fungemia en el TOS fueron el trasplante hepático, el shock séptico y el requerimiento de ventilación mecánica, y en trasplante de progenitores hematopoyéticos la bacteriemia de catéter (factor protector), el shock séptico, la insuficiencia respiratoria y el requerimiento de ventilación mecánica.
El quinto artículo fue un estudio retrospectivo en el que analizamos las manifestaciones clínicas, evolución y variables asociadas a mortalidad de la enfermedad invasiva por CMV con afectación de órgano, definida como aquella con una biopsia con tinción inmunohistoquímica positiva para CMV.
En un periodo de 10 años (1995 a 2004) detectamos 31 casos de enfermedad orgánica invasiva por CMV. La mayor parte de casos aparecieron en los primeros 100 días post-trasplante pero el rango de aparición osciló entre 24 y 2538 días. La forma de enfermedad por CMV más frecuente fue la gastrointestinal (67%) seguido de miocarditis y nefritis. Desde el punto de vista diagnóstico, la antigenemia pp65 fue positiva sólo en el 58% de los pacientes, pero la sensibilidad era mayor en las formas precoces (antes de los 6 meses post-trasplante). Un 16% de los pacientes requirieron cirugía por complicaciones de la enfermedad por CMV y la tasa de mortalidad cruda alcanzó el 13%.
El objetivo del sexto artículo fue evaluar la incidencia y evolución de la enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo (D+/R-) comparada con la que aparece en pacientes de bajo riesgo (R+).
Se recogieron los datos de los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido durante un periodo de 2 años (2004-2005). Los pacientes de alto riesgo recibieron profilaxis con valganciclovir durante los primeros 3 meses post-trasplante. Los pacientes de bajo riesgo recibieron tratamiento anticipado con valganciclovir durante 15 días en el caso de presentar una antigenemia positiva o profilaxis en el caso de recibir timoglobulina o presentar un rechazo agudo severo.
La incidencia de enfermedad por CMV fue de un 16% en pacientes de alto riesgo frente a un 7% en los de bajo riesgo. La incidencia de enfermedad invasiva tisular fue de un 14% en los pacientes de alto riesgo frente a un 41% en los de bajo riesgo. Hubo 3 casos de mortalidad en los primeros 30 días tras desarrollar una enfermedad por CMV en los pacientes de bajo riesgo frente a ningún caso de mortalidad en los de alto riesgo.
En el séptimo y último artículo revisamos las características clínicas y la mortalidad de la aspergilosis invasiva en función del tratamiento recibido en pacientes con trasplante de órgano sólido y de progenitores hematopoyéticos.
Se revisaron de forma retrospectiva todos los pacientes diagnosticados de aspergillosis invasiva durante el periodo comprendido entre 1998 y 2003.
Se revisaron un total de 31 casos de los cuales 11 fueron en trasplantados hepáticos, 9 de progenitores hematopoyéticos, 7 renales, 3 de riñón y páncreas simultáneo y 1 cardiaco. El 74% de los aislados correspondió a A. fumigatus. En 6 pacientes se presentó diseminación extrapulmonar (5 en sistema nervioso central y 1 en hueso). La mortalidad cruda fue del 61% , siendo del 94% en pacientes bajo ventilación mecánica y del 100% cuando hubo afectación del sistema nervioso central.
Los pacientes que se trataron con un régimen de combinación de antifúngicos o con anfotericina B liposomal a altas dosis tuvieron menor mortalidad (42%) que los que recibieron tratamiento convencional (83%) (p<0.05).
