Implicació de les adhesions focals en limfoma difús de cèl¿lules grans
- Autores: Rosa Bosch Gòdia
- Directores de la Tesis: Ramon Mangues Bafalluy (dir. tes.), Isolda Casanova Rigat (codir. tes.), Marta Cascante Serratosa (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Dolors Colomer Pujol (presid.), Adela Mazo Sánchez (secret.), Alberto Villanueva Garatachea (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) es el linfoma no Hodgkin más común en la población. La adición del anticuerpo monoclonal rituximab al tratamiento CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) ha mejorado la tasa de curación en estos pacientes. Sin embargo, existe aún un elevado porcentaje de pacientes que recaen como consecuencia de que las células de linfoma desarrollan resistencia al tratamiento. Esta resistencia está asociada a la alteración de las vías apoptóticas dependientes de caspasas. Paradójicamente, la mayoría de fármacos utilizados actualmente para el tratamiento de LDCGB inducen apoptosis dependiente de caspasas. Por ese motivo, el desarrollo de nuevos compuestos con distinto mecanismo de acción podría ser una alternativa terapéutica capaz de mejorar la respuesta de los pacientes con LDCGB, especialmente la de aquellos que recaen después de la terapia de primera línea. Por otro lado, la mayoría de modelos animales que se utilizan actualmente para evaluar fármacos en LDCGB se basan en el xenotransplante subcutáneo. Estos modelos, sin embargo, no reproducen la enfermedad observada en humanos, lo que puede representar un obstáculo para el desarrollo de nuevos fármacos para tratar esta neoplasia.
Las adhesiones focales mantienen el contacto entre la célula y la matriz extracelular generando señales intracelulares que regulan la proliferación, la supervivencia y la migración celular. Estas proteínas se han asociado con transformación neoplásica, metástasis y mal pronóstico en múltiples tipos tumorales. No obstante se conoce poco sobre las adhesiones focales en LDCGB. En experimentos previos en nuestro laboratorio demostramos que estas proteínas se podían inhibir con E7123, un nuevo compuesto derivado de celecoxib que posee actividad antitumoral frente a leucemia mieloide aguda.
Esta tesis tiene como objetivo determinar si el E7123 es efectivo in vitro en células de LDCGB y evaluar si las adhesiones focales estan implicadas en este efecto, analizando el mecanismo de acción del fármaco. Para evaluar la actividad antitumoral in vivo de E7123, nos propusimos generar un modelo animal de LDCGB que replicara con mayor fidelidad la enfermedad humana que los modelos existentes actualmente. Por otro lado, mediante detección immunohistoquímica de la expresión de las proteínas de las adhesiones focales en muestras de pacientes, evaluamos su capacidad pronóstica en pacientes con LDCGB.
El compuesto E7123 mostró actividad antitumoral in vitro en células de LDCGB a través de la inhibición de las proteínas de las adhesiones focales e inducción de muerte celular independiente de caspasas y dependiente de AIF. Este mecanismo de acción es distinto a los mecanismos de acción que presentan los fármacos utilizados actualmente. Por otro lado, E7123 fue capaz de bloquear la diseminación a medula ósea en un modelo animal de LDCGB con afectación de ganglios y medula òsea. Este mismo fármaco fue capaz de mejorar significativamente la supervivencia en otro modelo animal de LDCGB con diseminación a cerebro. Estos dos modelos diseminados pueden suponer un avance para la evaluación preclínica de nuevos fármacos para pacientes con LDCGB diseminado. Finalmente, identificamos las proteínas de las adhesiones focales p130Cas y FAK como marcadores de buen pronóstico en LDCGB ya que los pacientes con mayor expresión de estas proteinas tenía una supervivencia significativamente mayor que los que mostraban expresión baja (Log rank, p<0.05). Los resultados obtenidos en esta tesis ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar en fase preclínica el compuesto E7123 en LDCGB y establecer el papel exacto que juegan las proteínas de las adhesiones focales en LDCGB.
