Metodología general para la síntesis enantioselectiva de decahidroquinolinas polisustituidas. Aproximación a la síntesis del alcaloide indólico tangutorina
- Autores: Laura Navío Marín
- Directores de la Tesis: Núria Llor Brunés (dir. tes.), Mercedes Amat Tusón (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan J. Vaquero López (presid.), Anna Ma. Diez Pascual (secret.), Adelina Vallribera Massó (voc.)
- Materias:
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- Resumen
INTRODUCCIÓN: Aprovechando la experiencia adquirida por nuestro grupo de investigación en síntesis diasteroselectiva de lactamas bi y tricíclicas, algunas de ellas mediante resolución cinética dinámica y/o desimetrización de grupos enantiotópicos, en la presente Tesis Doctoral nos propusimos explorar el potencial sintético de lactamas con estructura de oxazoloperhidroquinolina, preparadas por ciclocondensación del (R)-fenilglicinol y derivados del 6-oxociclohexenpropionato, a la síntesis enantioselectiva de decahidroquinolinas 6-alquil, 8-alquil o 6,8-dialquilsustituidas. A demás, en una segunda etapa pretendemos aplicar la metodología desarrollada a la síntesis enantioselectiva del alcaloide indólico tangutorina.
MEMORIA: Síntesis enantioselectiva de decahidroquinolinas sustituidas en C-6. Aproximación a la síntesis enantioselectiva del alcaloide tangutorina: En primer lugar estudiamos la reacción de ciclocondensación de oxo-ésteres con (R)-fenilglicinol, con el fin de obtener lactamas tricíclicas quirales precursoras de azabiciclos condensados. La reacción de ciclocondensación entre el (R)-fenilglicinol, como fuente de amoniaco quiral, y 2-ciclohexenonas sustituidas en posición C-2 con una cadena de propionato y en C-4 con un sustituyente carbonado adicional, excepto en el caso del sustituyente R=H, proporcionó con buenos rendimientos las correspondientes lactamas tricíclicas diversamente sustituidas en posición 9 con elevada estereoselectividad. Posteriormente, mediante reducción del doble enlace endocíclico, reducción del carbonilo lactámico con apertura regioselectiva del anillo de oxazolidina y posterior eliminación del resto del inductor quiral alcanzamos la síntesis enantioselectiva de cis-decahidroquinolinas sustituidas en posición 6 con elevados rendimientos. Como aplicación de la metodología estudiada, nos propusimos llevar a cabo la síntesis enantioselectiva del alcaloide indólico tangutorina ya que dicho alcaloide incorpora en su estructura una unidad decahidroquinolínica sustituida en posición 6. La reacción de ciclocondensación entre el (S)-triptofanol y el compuesto dicarbonílico sustituido en posición 4 con un grupo precursor del hidroximetilo presente en el alcaloide, proporcionó de forma estereoselectiva y con elevado rendimiento la lactama tricíclica esperada. La ciclación del carbono 2 del indol sobre el carbonilo lactámico, a través de una reacción Bischler-Napieralski nos permitió obtener el pentaciclo de forma estereoselectiva y con excelente rendimiento (94%). Entre los diferentes hidruros ensayados para realizar la apertura reductiva del anillo de oxazolidina sólo conseguimos la reducción estereoselectiva del enlace C-O utilizando la combinación LiAlH4/AlCl3. Simultáneamente a la reducción de la oxazolidina en las condiciones de reacción se afectó el sustituyente de la posición 9 (precursor de la cadena de hidroximetilo) obteniéndose el pentaciclo clorado cuando la reacción se realizó a 0ºC o el derivado metilado a temperatura ambiente. A la vista de este resultado y puesto que en la etapa de reducción se obtiene una decahidroquinolina de fusion cis (en la tangutorina la fusión es trans) decidimos abandonar estos estudios.
Síntesis enantioselectiva de decahidroquinolinas sustituidas en C-6 y C-8: Como extensión del trabajo realizado nos planteamos estudiar la reacción de ciclocondensación entre la ciclohexenona disustituida en las posiciones C-2 y C-6 con una cadena de propionato de metilo, y las ciclohexenonas trisustituidas, que poseen una cadena de propionato de metilo en C-2 y C-6 y un sustituyente carbonado (R = alquilo o arilo) en C-4. La reacción de ciclocondensación de la ciclohexenona disustituida en las posiciones C-2 y C-6, con (R)-fenilglicinol proporcionó las lactamas correspondientes, sustituidas en la posición C-11. De forma análoga se obtuvieron las lactamas disutituidas en las posiciones C-9 y C-11 a partir de las ciclohexenonas trisustituidas. La posterior reducción del carbonilo lactámico que transcurre con simultánea apertura reductiva del anillo de oxazolidina, seguida de desbencilación de la amina terciaria resultante mediante hidrogenación catalítica en presencia de Boc2O proporcionó con excelentes rendimientos químicos y elevada estereoselectividad la cis-decahidroquinolina 8-alquilsustituida y las correspondientes cis-decahidroquinolinas 6,8-dialquilsustituidas. Simultáneamente sintetizamos las cis-decahidroquinolinas no sustituidas sobre el nitrógeno decahidroquinolínico, con el fin de realizar un estudio conformacional de las mismas a través de los datos aportados por los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H y 13C. Cabe comentar que los espectros de 1H y 13C (mercury 400Hz a 25ºC) no permiten realizar una elucidación estructural clara, debido al equilibrio conformacional que poseen las decahidroquinolinas, lo que se traduce en una pérdida de multiplicidad de las señales del espectro de RMN-1H. Al disminuir la temperatura a la que se realizan los espectros de RMN hasta -45ºC se visualizaron las señales de 13C correspondientes a ambos confórmeros. Contrariamente, al realizar el estudio espectroscópico a elevadas temperaturas (50ºC), y debido a la coalescencia entre ambos confórmeros, observamos que las señales colapsan en un conjunto de señales promedio, ya que la interconversión entre confórmeros tiene lugar más rápidamente. Estos estudios nos permitieron llevar a cabo la elucidación estructural de las decahidroquinolinas.
CONCLUSIONES: -Se ha desarrollado una metodología general para la síntesis enantioselectiva de cis-decahidroquinolinas monosustituidas en posición C-6 o C-8, y disustituidas en posiciones C-6 y C-8 a partir de lactamas tricíclicas quirales derivadas del (R)-fenilglicinol.
-Esta metodología permite sintetizar cis-decahidroquinolinas con diferentes funcionalizaciones sobre el anillo B (carbociclo) lo que la convierte en una gran herramienta sintética tanto para la síntesis de cis-decahidroquinolinas como para la síntesis de alcaloides o fármacos de estructura compleja que incorporen dicha unidad en su estructura. -Se ha realizado una aproximación sintética enantioselectiva al alcaloide tangutorina, alcanzando el esqueleto pentacíclico de dicho alcaloide indólico.
-Se ha llevado a cabo un estudio espectroscópico del equilibrio conformacional de las cis-decahidroquinolinas logrando su elucidación estructural.
