Diseño y síntesis de dendrímeros con dominios de poliprolina
- Autores: Ángela Graciela Torres Rodríguez
- Directores de la Tesis: Fernando Albericio Palomera (dir. tes.), Miriam Royo Expósito (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ernesto Nicoläs (presid.), Rosa María Ortuño Mingarro (secret.), Isabel Haro Villar (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El diseño y la síntesis de polipéptidos como biomateriales es un campo activo de investigación en la química y la ciencia médica. Recientemente, los dendrímeros peptídicos han emergido como una nueva generación de biomateriales, debido a sus características especiales. Los dendrímeros peptídicos, así como los dendrímeros en general, son una clase especial de biopolímeros, que poseen una estructura macromolecular bien definida y una arquitectura globular altamente ramificada; la presencia de la secuencia peptídica dentro de la estructura dendrítica le confiere además propiedades de biocompatibilidad y biodegradabilidad, reduciendo problemas relacionados con la degradación de polímero y su toxicidad, lo que amplia aun mas sus posibles aplicaciones en biomedicina.
Nuestro grupo ha venido trabajando durante varios años en el diseño y síntesis de dendrímeros peptídicos basados en secuencia de poliprolinas. La poliprolina fue seleccionada para construir estos dendrímeros, por sus características especiales ya que se encuentran en numerosas proteínas en las que juegan un papel crucial en el plegamiento de proteínas, afinidad, estabilidad, transición y en procesos de señalización. Después de un estudio exhaustivo se estableció como dendrón la secuencia Imd-(Pro5Gly)2 para la construcción de estos dendrímeros de poliprolina. En estudios posteriores, se encontró que estos dendrímeros de poliprolina tenían la capacidad de internalizar células eucarióticas mostrando baja toxicidad, lo que los hace moléculas promisorias para su uso como sistemas de entrega de fármacos. Sin embargo, la rigidez de las ramas poliprolina introduce dificultades en el proceso sintético dificultando su obtención a mediana escala..
De esta manera, la presente tesis se ha centrado en el diseño y síntesis de una nueva familia de dendrímeros de poliprolina, tomando como base la secuencia del dendrón Imd-(Pro5Gly)2, previamente estudiada. Durante el desarrollo de esta tesis se han optimizado las síntesis de los distintos componentes de la nueva familia de los dendrímeros (dendrón y núcleos) con el objetivo final de obtener una síntesis que sea escalable y que no requiera purificaciones cromatográficas. Para esto, inicialmente, se optimizó la síntesis en fase sólida del dendrón mediante la exploración de parámetros como impedimento estérico, reactividad, distintos grupos protectores y condiciones de reacción.
Posteriormente, se diseñó y sintetizó una nueva familia de núcleos basados en unidades de ácido dietilenaminopentácetico (DPTA) y ácido nitrilotriacético (NTA) y cadenas de polietilenglicol (PEG) de talla definida. Estos nuevos núcleos son más flexibles y presentan menor impedimento estérico, lo que disminuye la dificultad de síntesis de los dendrímeros finales. Adicionalmente, se exploró el uso de estos núcleos como plataformas multifuncionales para la presentación de motivos peptídicos, concretamente inhibidores de LPS obteniéndose compuestos en los que la presentación multifuncional muestra un efecto sinérgico en la inhibición minimizando a la vez su toxicidad.
Finalmente, se diseñó y sintetizó una nueva familia de dendrímeros cooligómericos basados en núcleos PEG y el dendrón de poliprolina; encontrándose condiciones de síntesis optimas que permiten obtener estos dendrímeros con rendimientos aceptables y elevada pureza sin necesidad de utilizar métodos cromatográficos, tan solo realizando procedimientos de extracción y precipitación con distintos disolventes. Esta nueva metodología desarrollada nos permitió construir diversos dendrímeros altamente ramificados de una forma controlada y eficiente usando sólo dos etapas de reacción y procesos de simples purificación, permitiéndonos obtener uno de los péptidos más grandes sintetizados en nuestro grupo por métodos químicos (195 residuos y peso molecular de 21144 ).
