Resumen de Hallazgos placentarios en los fetos pequeños para la edad gestacional de inicio tardío (peg): correlación con los signos doppler, el resultado perinatal y el neurodesarrollo
Resumen castellano TITULO: HALLAZGOS PLACENTARIOS EN LOS FETOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL DE INICIO TARDÍO (PEG): CORRELACIÓN CON LOS SIGNOS DOPPLER, EL RESULTADO PERINATAL Y EL NEURODESARROLLO Introducción 1.1. La distinción entre la restricción del crecimiento intrauterino y pequeños para la edad gestacional Restricción del crecimiento intrauterino (CIR) se refiere a una condición en la que un feto es incapaz de alcanzar el potencial de crecimiento esperado de acuerdo a su dotación genética, como consecuencia de la insuficiencia placentaria. Sin embargo, en la práctica clínica el diagnóstico de pequeño para la edad gestacional (PEG) se lleva a cabo actualmente sobre la base de un peso fetal estimado (PFE) por debajo de un umbral dado, más comúnmente el décimo percentil 1-3 o circunferencia abdominal (CA) por debajo el quinto percentil de acuerdo con sonográficamente medido dimensiones fetales. Es probable que esta definición no tenga suficiente sensibilidad, para detectar los casos de restricción de crecimiento en los que el PFE o la CA no caen por debajo del percentil 10 o por debajo del percentil 5. Por otro lado esta definición también tiene una falta de especificidad ya que no todos los bebés PEG son de crecimiento restringido, en esta categoría se incluyen también una proporción significativa de fetos pequeños de origen constitucional y en menor proporción restricciones de crecimiento no mediadas por la placenta (por ejemplo, anomalías estructurales o cromosómicas, errores innatos del metabolismo e infección fetal).
Así que, aunque los términos de bajo peso para la edad gestacional (PEG) y la restricción del crecimiento intrauterino (CIR) se usan indistintamente, la mayoría de los casos de restricción de crecimiento real se corresponden con insuficiencia placentaria.
Para lograr una estimación adecuada del crecimiento fetal es importante tener en cuenta dos aspectos, en primer lugar debe datar correctamente la gestación de acuerdo con el ultrasonido del primer trimestre, de uso universal en nuestro medio, debido a que la estimación basada en la fecha de la ultima menstruación sistemáticamente acorta el periodo gestacional hasta en un 20 % de las mujeres debido a que aproximadamente este porcentaje aun con ciclos regulares tienen una ovulación retardada.
En segundo lugar, el estándar para el peso al nacer para la edad gestacional debe ser refinado para ser capaz de evaluar el peso al nacer no en contra de la media de la población, pero en contra de un potencial de crecimiento individual calculado para cada bebé en cada embarazo. En esta línea de pensamiento, la norma debe ser ajustar o modificar el peso fetal para cada caso en particular de acuerdo al sexo, así como también a las características maternas tales como la altura, el peso, la paridad y el origen étnico, teniendo en cuenta el principio que un solo tamaño no sirve para todos los casos.
Por otra parte, los factores patológicos, como el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes y el parto prematuro deben ser excluidos para predecir el peso óptimo que un bebé puede alcanzar al final de un embarazo normal. Y, por último, el término peso óptimo y rango normal asociado debe ser proyectado hacia atrás para todos los puntos de la edad gestacional, el uso de un crecimiento basado en la curva de normalidad ecográfica; evita basar la normalidad en pesos neonatales de bebes prematuros, que por definición se derivan de los embarazos con un (prematuro) resultado patológico y por lo tanto no representan el verdadero potencial crecimiento.
Para la población española tales cartas personalizadas PFE se elaboraron con ésta metodología sobre la base de cohorte de embarazos partos de feto único después de las 24 semanas de gestación.
La restricción del crecimiento intrauterino (CIR) se asocia con mortinatos, muerte neonatal y la morbilidad perinatal, así como los efectos a largo plazo que incluyen parálisis cerebral (PC), alteraciones en neurodesarrollo y resultados cardiovasculares adversos.
Por lo tanto, la detección de fetos pequeños es clínicamente relevante porque esta nos ofrece oportunidades para la prevención de los casos de muerte fetal intrauterina, lesión cerebral perinatal y sufrimiento fetal intraparto. Además, los niños en situación de riesgo pueden beneficiarse de intervenciones educativas tempranas, que se ha demostrado pueden mejorar el desarrollo cognitivo y ocasionalmente reducir el inicio de la conducta antisocial. Mediante programas de estimulación motora y programas de desarrollo generales los padres aprenden a promover el desarrollo del bebé y pueden ser maneras prometedoras para mejorar las competencias de los niños PEG cuyos puntajes en las pruebas de nuerodesarrollo son sub-óptimos.
El manejo de los embarazos complicados por la restricción del crecimiento fetal (CIR) continúa desafiando a los obstetras porque nuestra comprensión acerca de muchos aspectos de esta enfermedad sigue en evolución.
Dado que ningún tratamiento ha demostrado ser beneficioso en los casos de restricción del crecimiento, la evaluación del bienestar fetal y un oportuno momento del parto permanecen como la principal estrategia de manejo. A la luz de la evidencia existente sobre diversos métodos de evaluación del bienestar fetal con el fin de establecer los riesgos de lesiones o muerte fetal y equilibrar éstos contra los riesgos de la prematuridad si el feto nace, para determinar el momento óptimo para el parto, este ha sido un tema clave en manejo de CIR durante los últimos años. Se debe tener en cuenta además que dejando embarazos con CIR con parto a término también puede conducir a morbilidad perinatal y los efectos retardados, como parálisis cerebral. Más recientemente, el estudio DIGITAT evaluó las diferencias en los resultados perinatales y neonatales entre la inducción del trabajo de parto y la vigilancia expectante en fetos PEG de inicio tardío y se encontraron diferencias no significativas entre las dos estrategias de manejo. Sobre la base de estos resultados, se concluye que parece razonable ofrecer el parto después de 37 semanas en los fetos PEG de inicio tardío.
1.2. Las diferencias entre los CIR de inicio temprano y los CIR inicio tardío Los fetos CIR se presenta bajo dos fenotipos diferentes, cuando el inicio es temprano (antes de 34 semanas de gestación) representa el 20-30% de todos CIR. El CIR temprano presenta asociación con eclampsia precoz hasta el 50 % de los casos. Estos casos de inicio temprano del CIR también están muy asociados con insuficiencia placentaria severa y con hipoxia fetal crónica. Esto explica porque el Doppler de la AU es anormal en una alta proporción de casos. El CIR severo de inicio temprano se asocia con lesiones graves y / o muerte fetal antes de término en muchas casos. El momento oportuno del parto es todo un reto y tiene por objeto lograr el mejor equilibrio entre los riesgos de dejar el feto en el útero en comparación con las complicaciones de la prematuridad.
El segundo fenotipo, cuando el inicio es a finales de la gestación (por encima de 34 semanas). EL CIR de inicio tardío representa el 70-80% del CIR. Una primera diferencia con las formas de inicio temprano es que la asociación con PE es baja, aproximadamente el 10 %. El grado de enfermedad de la placenta es leve, por lo tanto el Doppler de la AU es normal en casi todos casos. A pesar de la normalidad del Doppler de la AU existe una alta asociación con valores de RCP anormal. Además, el aumento de la vasodilatación cerebral sugiere hipoxia crónica, como se refleja en un ACM PI < p5 y puede ocurrir hasta en un 25 % de los CIR de inicio tardío. Loa signos avanzados de deterioro fetal como los cambios en el DV son prácticamente nulos. Así, la cascada de deterioro fetal secuencial descrito para los fetos CIR de inicio temprano prácticamente no se produce en los CIR de inicio tardío.
1.3 CIR de Inicio tardío y resultados perinatales anormales A pesar de una naturaleza más benigna en comparación con principios de CIR, en CIR de inicio tardío, existe el riesgo de deterioro fetal agudo antes del parto, según lo sugerido por la elevada contribución a la mortalidad en la última fase del embarazo, y una alta asociación con el sufrimiento fetal intraparto y acidosis neonatal. Por lo tanto, el CIR de inicio tardío carece de una "historia natural" y puede sufrir un rápido deterioro que causa lesiones graves o la muerte sin signos fase tardía observables en los CIR de inicio temprano. Esto podría explicarse por una combinación de causas, que podría incluir la muy baja tolerancia de los fetos al final de la gestación a la hipoxia en comparación con los de inicio temprano, la presencia más frecuente de las contracciones uterinas en un embarazo a término, y algunos casos de un rápido fallo de la función placentaria.
Contrariamente a los CIR de inicio temprano, los CIR de inicio tardío no deberían representar un desafío de manejo, una vez establecido el diagnóstico. Sin embargo las tasas bajas de diagnóstico de siguen influyendo en que (no diagnosticados) el CIR de inicio tardío sigue contribuyendo a una gran proporción de mortinatos al final del embarazo.
Estudios recientes sugieren que el examen Doppler de otros territorios vasculares, como las arterias del cerebro o del útero, podría mejorar en gran medida la detección de fetos con CIR de inicio tardío que se pierden por la AU Doppler. Varios estudios han demostrado que el aumento de la resistencia en la arteria uterina (AUt) y la presencia vasodilatación en el Doppler las arterias del cerebro, están asociados con un mayor riesgo de sufrimiento fetal y acidosis metabólica neonatal.
1.4. Doppler y la predicción de los resultados perinatales.
1.4.1. Doppler de la arteria umbilical La primera revisión sistemática sobre Doppler de la arteria umbilical fetal en una población de alto riesgo fue publicado en 1994 y reportó una reducción del 49 % en la mortalidad perinatal 43. Una actualización fue publicada por Alfirevic y Neilson en 1995 la presentación de informes que la reducción sea del 38%. En una nueva actualización, después de la exclusión de un estudio pequeño, el mismo grupo Cochrane informó que esta reducción se había reducido a 29 % (OR = 0,71, IC 95 %, 0,50-1,01). La conclusión de la última actualización fue el Doppler de la arteria umbilical en una población de alto riesgo parece mejorar una serie de resultados de atención obstétrica y parecía prometedor en la reducción del número de muertes perinatales. Los autores hicieron un caso de la necesidad de un ensayo más grande. Estos hallazgos han sido confirmados además por una revisión Cochrane sobre exploraciones Doppler fetal y umbilical en pregnancies46 de alto riesgo.
Más recientemente una revisión sistemática de ciento cuatro estudios que incluyeron 19.191 fetos, se encontró que en una población de alto riesgo, Doppler de la arteria umbilical predijo compromiso del bienestar fetal / neonatal con una relación positiva probabilidad de 3,41 (2,68, 4,34) y LR negativo de 0,55 (0,48, 0,62). En este grupo también era posible predecir, con exactitud, la muerte intrauterina y acidosis47.
En la revisión de los ensayos se identificó 16 estudios con poco más de 10.225 fetos. Hubo una reducción en el número de bebés que murieron de 1,7% a 1,2 % [RR 0,71 {95 %, IC 0,52-0,98}, el número necesario a tratar (NNT) 203 {IC del 95%: 103-4352}] y menos cesáreas secciones y partos quirúrgicos. No se encontraron diferencias en las puntuaciones de Apgar menor de 7 a 5 minutos48.
Esto condujo a identificar la AU como un sustituto de la enfermedad de la placenta, y en consecuencia a considerar pequeños fetos con Doppler normal de AU como PEG sin disease49 placentaria. Sin embargo, esta hipótesis se basa en premisas falsas, porque amplió las observaciones que son válidas en el más severo subgrupo de fetos CIR a todo el grupo de CIR. Mientras AU identifica la enfermedad placentaria severa, si no recoge los casos de enfermedad de la placenta leve, que constituyen una proporción de casos de inicio temprano, y prácticamente todos los casos de CIR 32 de inicio tardío.
1.4.2. La arteria cerebral media Uno de los mecanismos más conocidos de la adaptación fetal a la hipoxia crónica es la redistribución del flujo sanguíneo, presumiblemente a través de su acción sobre la quimio y barorreceptores. Este mecanismo permite que el paso preferente de nutrientes y oxígeno a los órganos vitales como el cerebro, el corazón y las glándulas suprarrenales. Como consecuencia, en un esfuerzo para evitar la hipoxia cerebral, se produce una vasodilatación en las arterias cerebrales, conocidos como la práctica clínica efecto ahorrador de cerebro 50. In, ahorradores de cerebro se identifica por la arteria cerebral media (ACM) de Doppler PI por debajo de los quinto percentile51. Los estudios realizados en la última década han demostrado que el 15-20 % de los fetos PEG plazo con normalidad AU Doppler han reducido PI en el ACM, y que este cante se asocia con una peor outcome38 perinatal, 41. Estudios más recientes han demostrado que los fetos PEG con MAC vasodilatación tienen un mayor riesgo de neonatally52 neurocomportamiento anormal y en dos años10, estudios 53.These apoyar el uso de la evaluación Doppler cerebral para distinguir CIR de inicio tardío de la pequeñez constitucional. Sin embargo, no hay revisiones sistemáticas de la efectividad de la ACM Doppler como una herramienta de vigilancia del CIR se publicará y vasodilatación Además de ACM podrían tener una baja sensibilidad para detectar los fetos en las etapas iníciales de redistribution54, para esto, la mayor contribución de la ACM Doppler en se obtiene la predicción de los resultados neonatales cuando se combina con el índice de pulsatilidad de la AU, de acuerdo con informes de la resultados TRUFA secundaria, como se discute en la siguiente sección.
1.4.3. Relación Cerebroplacenta Los estudios de la década de los noventa sugieren que la relación Doppler cerebroplacental (RCP), que se calcula mediante la división los índices de la ACM por los de la AU, es un mejor índice para predecir los resultados adversos en el RCIU en comparación con el uso de cualquiera de los dos valores Doppler de la arteria o los valores de ACM por separado. Esto es porque la RCP detecta la redistribución del flujo sanguíneo a través de dos mecanismos posibles, el estado de la placenta (arteria umbilical) y la respuesta fetal (ACM) en la predicción de resultados adversos.
Más recientemente Baschat y Gembruch, informa de que basado edad gestacional Nomograma RC`P, sin embargo, en un estudio posterior en 183 fetos PEG, Odibo et al encontró una eficacia similar en la predicción de resultados perinatales adversos, utilizando ambos métodos, sin embargo, en un estudio posterior en 183 fetos PEG, Odibo et al encontró una eficiencia similar en la predicción de resultados perinatales adversos, utilizando ambos métodos umbrales específicos para la edad gestacional (quinto persentile) vs cortes categóricas (1.08) de la RCP. Finalmente Oros et al observaron una progresión de 37 semanas con el empeoramiento de la RCP en hasta el 24 % y de 14 % en ACM vasodilatación de los casos de PEG de aparición tardía. Estos hallazgos desalientan el uso de la AU como un único parámetro para la vigilancia en el PEG de inicio tardío y apoyan el uso de la RCP como parámetro Doppler más sensibles para el seguimiento clínico de estos fetos.
1.4.4. Istmo aórtico El istmo aórtico (IAO) es la única conexión arterial entre 2 bombas en paralelo ventriculares del corazón del feto, el ventrículo izquierdo, la parte superior (incluyendo el cerebro) y el ventrículo derecho, las partes inferiores del cuerpo (incluyendo la placenta). Este vaso refleja el equilibrio entre la impedancia del cerebro y los sistemas vasculares sistémicos. El aumento de la impedancia istmo aórtico refleja indirectamente el cambio del flujo de sangre a la circulación de cerebros como parte de la adaptación del feto a hipoxia y se ha asociado con la función cardiaca anormal y mayor riesgo de resultado perinatal adverso y del desarrollo neurológico en la infancia. Hay alguna evidencia en la literatura que los cambios en las ondas de velocidad Doppler del istmo de la aorta aparecen antes que las del ductus venoso (DV) y una inversión de onda que un IP anormal en el istmo aórtico se nota en promedio 1 semana antes de la del ductus venoso y en consecuencia es no es tan bueno para predecir el riesgo a corto plazo de muerte fetal, sin embargo, un IAo inverso indica un alto riesgo de lesión neurológica neonatal tardía, por lo que el itsmo Aortico se ha propuesto parámetro como prometedora para mejorar el monitoreo fetal, pero se requieren más datos, antes de su integración en la gestión clínica.
1.4.5. Ductus venoso Laprincipal función del ductus venoso (DV) es regular la derivación de la sangre oxigenada de la vena umbilical en la aurícula izquierda. Los cambios en el flujo de DV se ven en la hipoxia y la hipovolemia en modelos experimentales animales y en fetos humanos. Por otro lado, hay una buena correlación de la forma de onda de DV anormal con acidemia en la etapa tardía en la cordocentesis. Velocidades - Ausentes revertido durante la contracción auricular se asocian a la mortalidad perinatal, independientemente de la edad gestacional al momento del parto.
Una revisión sistemática de 18 estudios observacionales, que implican 2.267 fetos, encontró que el Doppler del DV tuvo precisión predictiva moderada para la predicción de la predicción de la mortalidad perinatal en el CIR con un LR agrupado positivo de 4,21 (IC del 95%: 1,98 a 8,96) y LR negativo 0.43 (IC del 95%: 0,30 a 0,61). Los estudios observacionales han identificado Doppler venoso como el mejor predictor de la academia79, 80. Turan et al. Reportó un OR de 5,68 (IC del 95% 1,67 a 19,32) para un aumento de la IP DV y 45,0 (IC del 95% 5,0 a 406,5) para la pulsación de VU, en comparación con 2,12 (IC del 95 % 0,66 a 6,83) para ausente / invertido velocidades diastólica final (AREDV) en la AU. En este estudio la edad gestacional fue la determinación más importante de supervivencia intacta hasta las 29 semanas de gestación, pero solo el Doppler del DV predijo la supervivencia intacta más allá de esta edad gestacional.
Por lo tanto, las velocidades inversas - Ausente durante la contracción auricular en DV se considera normalmente suficiente para recomendar el parto a cualquier edad gestacional, después de la finalización de esteroides34.
1.4.6. Flujo de la vena umbilical y la restricción del crecimiento intrauterino.
Animal 81 y clínica 82, 83 estudios han demostrado una correlación entre el crecimiento del feto y la vena umbilical (VU) de flujo. Algunos estudios 84 han encontrado que una reducción en el flujo sanguíneo VU se produce semanas antes de los cambios significativos son evidentes en las formas de onda Doppler AU. Además, se ha demostrado que cerca del término, hay una reducción en la capacidad de transporte de oxígeno por unidad de peso fetal 85, lo que puede explicar el mayor riesgo de sufrimiento fetal durante el parto y la acidosis neonatal en fetos PEG plazo. Sin embargo, la capacidad predictiva de flujo VU en esta población no ha sido evaluada antes.
1.4.7. Otros ensayos: La cardiotocografía y el perfil biofísico.
La cardiotocografía (CTG) es un registro continuo de la frecuencia cardíaca fetal obtenido a través de un transductor de ultrasonidos colocado en el abdomen de la madre. CTG es ampliamente utilizado en el embarazo como un método para evaluar el bienestar fetal, sobre todo en los embarazos con riesgo aumentado de complications86. CTG registra simultáneamente la frecuencia cardíaca fetal, los movimientos fetales y las contracciones uterinas para investigar hypoxia87.
Los estudios realizados en los años 80, mostraron que, aunque muy sensible, CTG estaban teniendo una taza de 50 % de falsos positivos para la predicción de outcome88 adverso.
CTG prenatal se ha comparado con ninguna intervención, en una revisión sistemática Cochrane de ECA incluidos 1.627 mujer en mayor riesgo de complicaciones no mostró diferencias significativas identificadas en la mortalidad perinatal (riesgo relativo (RR) 2,05, intervalo de confianza del 95 % (IC) 0,95 a 4,42, 2,3 % frente al 1,1 %) o muertes potencialmente evitables (RR 2,46, IC del 95 %: 0,96 a 6,30).
Una limitación principal de la CTG convencional es la alta variabilidad intra -e inter- observador, medida por una computadora (cCTG informatizado) ofrece información confiable y objetiva de la que la salud del feto puede evaluarse, determina de manera más objetiva y precisa que por inspección visual parámetros de velocidad del corazón fetal, como la variación a corto plazo (STV), que no puede ser evaluado visualmente, sino proporcionar una predicción más fiable de acidemia79 fetal. En un estudio de cohortes retrospectivo, a corto plazo, la variación de la frecuencia cardíaca fetal (STV) ¿ 3 milisegundos (ms) fue capaz de predecir la presencia o ausencia de acidemia y acidemia metabólica (área bajo la curva ROC de 0,70 y 0,75, respectivamente, P < 0,001), y también se asoció con significativamente mayor tasa de acidemia metabólica y de mortalidad neonatal precoz (NNDS) en comparación con un STV > 3,0 ms (54,2 frente a 10,5% y 8,3 frente a 0,5 %, respectivamente, p < 0,001). Así, la interpretación de la CTG debería idealmente basado en la variación de la FCF a corto plazo de cCTG90 -93. Sin embargo, mientras que el análisis cCTG mejora la evaluación de la frecuencia cardíaca fetal, tiene limitaciones como una prueba independiente de la restricción del crecimiento fetal. El cCTG funciona mejor cuando se combina con Doppler venoso o como un sustituto para el tradicional NST en el perfil biofísico score79.
Perfil biofísico (BPP) La puntuación es un método basado en la ecografía que incluye la evaluación de las cuatro variables agudas (tono fetal, respiratorio, movimientos corporales y una CTG convencional) y una variable crónica (índice de líquido amniótico). Cada puntuación asignada de 2 si es normal o 0 si es anormal. Los estudios realizados en la década de los 90, por Manning y sus colegas mostraron una buena correlación entre la reducción de la puntuación del perfil biofísico y pH fetal venoso umbilical preparto, una asociación con la mortalidad perinatal y palsy94 -96 cerebral. Sin embargo, BPP es mucho tiempo y como con la frecuencia cardíaca fetal, una alta tasa de falsos positivos (50 %) limita su usefulness97 clínica.
Una revisión sistemática incluyó cinco ensayos, con 2974 mujeres, con el fin de evaluar los efectos del PBF comparado con la monitorización convencional sobre el resultado del embarazo en embarazos de alto riesgo, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos en las muertes perinatales (riesgo relativo (RR) 1,33, intervalo de confianza del 95 % (IC) 0,60 a 2,98) o en la puntuación de Apgar menor a siete a los cinco minutos (RR 1,27, IC del 95 %: 0,85 a 1,92), y en un subgrupo de mujeres (n = 280) encontró un aumento del riesgo de cesárea en el grupo PBF RR 1,60, IC del 95%: 1,05 a 2,4498. En CIR de inicio temprano encontró que en 13 fetos con un BPP de 6, hubo 3 muertes y 7 fetos con acidemia. En 27 fetos con un BPP de 8, hubo 3 muertes y 12 fetos con acidemia. Los autores concluyeron que solo BPP no es una prueba fiable en el manejo de los fetos con CIR prematuros, debido a los altos resultados falsos positivos y negativos. El concepto comúnmente aceptado de que un BPP normal, es tranquilizador por lo menos durante 24 horas no es aplicable en prematuros extremos con fetos CIR que pesan < 1.000 g. Un meta- análisis de 100 no mostró un beneficio significativo de perfil biofísico en embarazos de alto riesgo. Por lo tanto, de acuerdo con los datos disponibles en la actualidad, la incorporación de la BPP en los protocolos de tratamiento de los embarazos de alto riesgo, es cuestionable si el estudio Doppler y / o cCTG están disponibles.
1.4.8 Los factores angiogénicos en la insuficiencia útero-placentaria.
En el contexto de una insuficiencia útero-placentaria, el desequilibrio angiogénico es común, con regulación de fms soluble - tirosina quinasa 1 (sFlt -1) y la baja regulación de factor de crecimiento placentario (PlGF). El valor de biomarcadores angiogénicos para predecir y caracterizar la preeclampsia de aparición temprana (PE) y FGR se observó en un gran número de estudios. Del mismo modo, varios estudios recientes han proporcionado pruebas de que los marcadores angiogénicos pertenecen también a PE y FGR desarrollo al final del embarazo. Una pequeña serie encontró una reducción de los niveles plasmáticos maternos de PlGF en partos de PEG de inicio tardío con anormalidades en la placenta; aunque, los casos de disfunción placentaria manifiesta (determinable por Doppler de AU) pueden haber sido incluidas. Por otra parte, no hay investigaciones previas de los nacimientos de fetos PEG de inicio tardío que aborde PUP en términos de factores angiogénicos, análisis de datos sobre parámetros Doppler maternofetales.
1.5 patología placentaria en la restricción del crecimiento fetal La placenta se ha descrito como un "diario de la vida intrauterina", con el potencial para reflejar muchos aspectos de development107 fetal. El desarrollo adecuado de la placenta estimula el crecimiento intrauterino normal, mientras que los estímulos o insultos aberrantes pueden producir resultados variados a través de las respuestas de adaptación. Restricción del crecimiento intrauterino (CIR), la imposibilidad de lograr el crecimiento potencial refrendado biológicamente, es un ejemplo de este principio y es el escenario más estudiado. En la gran mayoría de los casos, restricción del crecimiento intrauterino se debe a insufficiency108 placentaria. En consecuencia, el peso de la placenta, en términos absolutos como en relación con el peso al nacer, ha sido reconocida como influyente en outcome109 perinatal, 110.
Para aclarar el alcance de esta relación, los estudios han comenzado a diferenciar CIR de inicio temprano de CIR tardío, como se describió anteriormente. El CIR de inicio temprano, presentando antes de 34 semanas de gestación, se caracteriza por un aumento de la resistencia al flujo sanguíneo en la arteria umbilical (AU) un determinante importante del resultado perinatal adverso. Por el contrario, la insuficiencia placentaria en el CIR de aparición tardía a menudo no se detecta por Doppler de AU, lo que plantea un problema en la evaluación de los fetos con un peso fetal estimado por debajo de un determinado umbral, es decir, el tamaño pequeño para la edad gestacional (PEG). Este grupo comprende ambos casos con los casos de restricción de crecimiento verdaderos y pequeños bebés constitucionales. Considerada antiguamente una condición49 benigna, ahora es ampliamente reconocido que un número significativo de niños PEG a corto plazo con los estudios Doppler AU normales califican como CIR de aparición tardía y por lo tanto corren el riesgo de resultado111 perinatal adverso, 115, 116.
En los últimos años, se han hecho muchos esfuerzos para clasificar las anormalidades histológicas de la vasculatura feto-materna, correlacionando estos hallazgos con efectos placentarios. La clasificación Redline (adoptado por la Federación Internacional de Asociaciones de placenta y la Sección de Perinatal de la Sociedad de Patología Pediátrica) es uno de los sistemas más aceptado. Proporciona una clasificación jerárquica y estandarizada con reproducibilidad aceptable y buena correlación clínica.
A pesar de una amplia literatura referente a placentas en CIR, hay un sorprendente vacío en PEG de inicio tardío con normalidad en el Doppler AU. Este subconjunto es mucho más frecuente que las formas de inicio temprano y es responsable de la mayoría de los casos de morbilidad perinatal atribuible a insuficiencia placentaria, siendo una fuente importante de mortalidad perinatal. Por lo tanto, una investigación está justificada, dada la relevancia clínica y la patogénesis aún incierta de este estado en particular.
1.6. CIR y largo plazo consecuencias tardías Problemas de desarrollo neurológico que surgen de insultos intrauterinos son una carga socioeconómica importante. - Pequeño para la edad gestacional (PEG) de los lactantes con más frecuencia muestran niveles más bajos de inteligencia, bajo rendimiento escolar, baja competencia social, problemas conductuales, y discapacidades cognitivas a largo plazo. Estos déficits están bien documentados en los lactantes PEG prematuros, que son más inclinados (frente a los niños prematuros de tamaño normal) para mostrar disfunción conductual, sensorial y cognitiva más tarde en la vida. Sin embargo, evidencia reciente sugiere que los bebés PEG a corto plazo también están en mayor riesgo de resultados adversos del desarrollo neurológico. Esta perspectiva es especialmente preocupante, dado que hasta el 5-10% de los recién nacidos son pequeños al nacer. Un meta- análisis publicado recientemente, agrupa varios estudios que varían en las medidas de desarrollo neurológico, mostró que las puntuaciones estandarizadas en los bebés PEG a largo plazo están claramente por debajo los de los controles de tamaño normal (0,35 desviación estándar [DE]).
Bebés PEG a corto plazo en general se cree que incluyen tanto constitucionalmente pequeños recién nacidos, así como los niños con cierto retardo del crecimiento intrauterino (CIR), por lo que en la mayoría de los casos fetal potencial genético de crecimiento sufre debido a insuficiencia placentaria. El estándar clínico para evaluar la función de la placenta es el estudio Doppler de la arteria umbilical (AU), que se utiliza en los bebés prematuros para distinguir de forma fiable entre PEG y CIR. Sin embargo, los resultados Doppler de AU son menos decisivos en la diferenciación de PEG a corto plazo y CIR. Competencias neuroconductuales al nacer y el desarrollo neurológico a los 2 años de vida pueden posteriormente estar disminuidos, aunque los estudios de Doppler son normales. Esto pone de manifiesto la necesidad de centrarse en los signos de disfunción placentaria, que pueden servir como marcadores de riesgo del desarrollo neurológico en los partos PEG a corto plazo.
En tanto los nacimientos a término y prematuro la insuficiencia placentaria es atribuible a la hipoperfusión. Manifestaciones histológicas Relacionadas en placentas de los bebés prematuros se corresponden con los déficits observados en el desarrollo mental a los 2 años y con razón deben tenerse en cuenta en el estado del desarrollo neurológico del niño prematuro. Sin embargo, hay una escasez de pruebas que relacionan los hallazgos placentarios compatibles con signos histológicos de la placenta bajo perfusión (PUP) para resultados del desarrollo neurológico en los nacimientos a corto plazo.
1.7. Relevancia y justificación del estudio de investigación PEG es un problema mundial, que afecta a cerca de 500.000 recién nacidos por año en Europa, el 10% de la población y alrededor de 400 000 por año en los EE.UU. - Pequeño para la edad gestacional (PEG) son más propensos a tener resultados anormales y de largo plazo consecuencias perinatales como la inteligencia inferior, bajo rendimiento escolar, baja competencia social, problemas de conducta y trastornos cognitivos a largo plazo, como se mencionó anteriormente. Por lo tanto, sabiendo que en esta población la presencia de insuficiencia placentaria a menudo no se refleja en el Doppler de la AU y que después de excluir los casos con uterina anormal y Doppler cerebro, el resultado perinatal del PEG sigue siendo peor que la de crecimiento fetal normal, es importante seguir desarrollando criterios para mejorar la identificación de CIR de inicio tardío entre los fetos PEG inicio tardío. Por otro lado es de gran importancia el tipo de lesiones placentarias que se producen en este grupo de fetos y para determinar si el grupo de fetos PEG de aparición tardía con lesiones placentarias asociadas con la hipoperfusión materna o fetal de acuerdo con la clasificación de Redline tiene un peor resultado perinatal y si es así, determinar si este resultado adverso también es demostrable en el desarrollo neurológico a los 2 años. Además también es muy importante evaluar el papel de Doppler y factores angiogénicos en la identificación de los fetos con CIR de aparición tardía con lesión placentaria de hipoperfusión. Este fenotipo es digno de apuntar en la práctica clínica, ya que probablemente constituye el verdadero CIR de origen placentario.
Por último, también podemos inferir que una mejor comprensión de la compleja relación entre la lesión placentaria, el resultado perinatal y evaluacion Doppler nos permitirá en el futuro, a una mejor definición, comprensión y manejo de esta condición.
Hipótesis 2.1 Hipótesis principales Entre la población de fetos PEG de aparición tardía, existe un subgrupo de fetos con lesiones vasculares en la placenta hipoperfusión (lesiones PUP) con el apoyo de la evidencia histológica.
Este grupo, que muestran placentas con PUP - lesiones relacionadas histológicos, han reducido el flujo de los rayos VU y constituyen un subgrupo de fetos PEG finales con un mayor riesgo de resultados perinatales adversos, un alto riesgo de morbilidad neonatal, sub resultado del desarrollo neurológico óptimo, y este grupo de alto riesgo pueden ser identificados antes de nacer usando una combinación de parámetros Doppler.
2.2. Hipótesis específicas 2.2.1. Las placentas de recién nacidos con RCIU a término con Doppler de AU normal y anormalidades histológicas prevalecen, lo que refleja la insuficiencia latente en el suministro de sangre uteroplacentaria.
2.2.2. Parámetros Doppler que son sustitutos de la insuficiencia placentaria en CIR de inicio tardío.
2.2.3. Flujo VU añade la capacidad de predicción de los parámetros clínicos y de Doppler estándar para predecir el parto de emergencia por falta de estado fetal y acidosis neonatal durante el parto a fetos PEG de inicio tardío.
2.2.4. La disminución de los niveles circulantes de factor de crecimiento placentario, a finales de PEG, se asocian con evidencia histológica de PUP.
2.2.5. En los embarazos de PEG de inicio tardío con Doppler normal de la arteria umbilical, la placenta signos de hipoperfusión confieren una mayor morbilidad neonatal.
2.2.6. A corto plazo los pequeños para la edad gestacional que muestran histopatología placentaria relacionada con la hipoperfusión - tiene un mayor riesgo de resultados anormales del desarrollo neurológico a los 2 años.
Objetivos 3.1 Objetivo principal Evaluar, hallazgos placentarios en correlación con los parámetros fetales Doppler, el flujo de la vena umbilical y el resultado perinatal, factores angiogénicos, la morbilidad neonatal y resultado del neurodesarrollo a los 2 años en los PEG de inicio tardío.
3.2 Objetivos específicos 3.2.1 Comparar los hallazgos placentarios histológicas en los recién nacidos PEG de inicio tardío con estudio Doppler de AU normal y los recién nacidos con peso adecuado para edad gestacional.
3.2.2 Aclarar la asociación entre parámetros Doppler y signos histológicos de PUP en los bebés PEG de aparición tardía.
3.2.3 Evaluar si el flujo de la vena umbilical en el PEG de inicio tardío puede predecir el resultado perinatal.
3.2.4 Evaluar la relación entre los factores angiogénicos y PUP en los recién nacidos PEG de inicio tardío.
3.2.5 Investigar en los fetos PEG de inicio tardío con Doppler de la arteria umbilical normal, si los signos de hipoperfusión placentaria confieren un mayor riesgo de morbilidad neonatal.
3.2.6 Evaluar los resultados de neurodesarrollo de 2 años de recién nacidos cerca del término, pequeños para la edad gestacional (PEG) segregadas por la presencia o ausencia de histopatología relacionados PUP.
Métodos 4.1. Ubicación: Departamento de Medicina Materno-Fetal, Institut Clínic de Ginecología, Obstetricia i Neonatología (ICGON), Hospital Clínic, Barcelona, España 4.2. Diseño del estudio: Población de estudio: Una cohorte consecutiva de fetos únicos fueron seleccionados, en base a al peso fetal estimado (< percentil 10) en la ecografía de rutina del tercer trimestre (gestación 30-34 semanas) y el peso al nacimiento (PN), ajustando por edad gestacional (EG) y el género según normas locales. Los bebes que fueron clasificados como PEG con parto después de 34 semanas de gestación, con Doppler normal de la AU (definida como índice de pulsatilidad AU [IP] por debajo del percentil 95).
Además, para el estudio 2, se incluyeron como controles, los embarazos únicos con un peso al nacer por encima del percentil 10 durante el mismo período de estudio, emparejados con los casos con EG al parto (± 1 semana).
Criterios de exclusión: los embarazos complicados por cromosómica neonatal o anomalías estructurales, ruptura prematura de membranas, y sospecha de infección intrauterina.
Intervenciones: 1. Firma del formulario de consentimiento de la madre y la recogida de datos epidemiológicos.
2. Recopilación de datos perinatales y neonatales.
3. Sonograma fetal semanal / quincenal.
4. Evaluacion de Neonatología.
5. Evaluacion de la placenta.
6. Seguimiento con la evaluacion de los niños a la edad de dos.
Medidas: 1. Los datos epidemiológicos: Edad de la madre, nivel socioeconómico, índice de masa corporal, tabaquismo, paridad y etnicidad.
2. Datos Perinatal: Último periodo menstrual corregido por el primer trimestre de longitud cráneo-caudal, las complicaciones del embarazo, la edad gestacional al momento del parto, la vía del parto, la inducción requerida para el parto, la necesidad de parto emergente por condición fetal no tranquilizadora.
3. Sonograma fetal a) la ecografía básica: PFE, Doppler pulsado de la arteria umbilical, las arterias uterinas, del ductus venoso, la arteria cerebral media, el istmo aórtico.
b) El flujo de la vena umbilical en asa de libre.
4. Evaluacion Neonatal a) Datos clínicos: Sexo, edad gestacional, peso al nacer, percentil de peso al nacer, la puntuación de Apgar a 1 y 5 minutos, arterial espinal y Ph venoso al nacer, exceso de base, PO2, meconio, días en cuidados intensivos neonatales, la ventilación mecánica, necesidad de O2, reanimación al nacer, trastorno de la coagulación, la producción de orina, convulsiones, dificultades de alimentación por vía oral, la hipoglucemia, hiperbilirrubinemia (la morbilidad se calculó utilizando el puntaje MAIN).
b) Desarrollo neurológico a los dos años de edad, - Escalas Bayley de Desarrollo Infantil y niño (BSID), tercera edición.
Las variables de resultado: ¿ Variable primaria de resultado: Mal neurodesarrollo según la evaluacion de la escala de Bailey a la edad de dos años.
¿ Variables secundarias de resultado: Resultado perinatal adverso: a) Parto urgente para el estado fetal no tranquilizador.
b) Acidosis neonatal.
c) Morbilidad neonatal: Puntaje MAIN 4.3. Variables predictoras Datos epidemiológicos Características maternas, como la edad, etnia, el índice de masa corporal (IMC), la paridad, el tabaquismo, el nivel socioeconómico.
Datos Perinatales El último período menstrual corregido por la longitud cráneo-caudal en el primer trimestre, las complicaciones del embarazo, la edad gestacional al momento del parto, la inducción de parto y la forma de parto.
Parámetros de ultrasonido Doppler Exámenes de ultrasonido Doppler prenatal se realizaron utilizando un ecógrafo Siemens Sonoline Antares (Siemens Medical Systems, Malvern, PA, EE.UU.) o un ecógrafo General Electric Voluson E8 (GE Medical Systems, Zipf, Austria) equipado con un transductor transductor curvo-array lineal de 6-2 MHz. Grabaciones Doppler se realizaron en ausencia de movimientos fetales y suspensión voluntaria de la respiración materna. Parámetros espectrales Doppler se realizaron automáticamente a partir de tres o más formas de onda consecutivos, con el ángulo de insonación tan cerca de 0 ° como sea posible.
Arteria umbilical: índice de pulsatilidad se calculó a partir de al menos tres formas de onda consecutivas obtenidos a partir de un segmento de asa libre de cordón umbilical, en la ausencia de movimientos fetales y en un ángulo insonación de < 30°. Los valores considerados normales estaban debajo del percentil 95.
Ateria uterina: para evaluar la AUT, la sonda fue colocada en los cuadrantes inferiores del abdomen, ángulo medial y el Doppler color se utiliza para identificar la AUT en el cruce con la arteria ilíaca externa. La media de IP de la AUT se calculó como la PI promedio entre las arterias uterinas derecha e izquierda.
Arteria cerebral media: (ACM) El IP se midió en una vista transversal de la cabeza del feto, a nivel de su origen desde el círculo de Willis. La RCP se calculó como la relación de la ACM -IP y la AU -IP.
La vena umbilical se tomaron muestras de un bucle de flotación libre en un plano longitudinal como en paralelo al transductor como sea posible y ampliada para ocupar más de 30 % de la imagen. El diámetro interno se midió en tres sitios diferentes, y se calculó el valor medio de las tres mediciones. La velocidad máxima promediada en el tiempo (TAMXV) se midió en la misma porción de bucle de flotación libre, después de ajustar el ángulo de barrido insonación tan cerca de 0° como sea posible y siempre por debajo de 30°; corrección del ángulo se lleva a cabo cuando un ángulo de 0° insonación no era posible. Volumen de la muestra se fijó para insonar todo el diámetro del vaso. Las mediciones se realizaron durante la quietud del feto a partir de 10-s de estado estacionario perfil de velocidad. Se calculó el flujo de sangre VU (UVBF) (ml / min) así: área VU (cm2) × 60 × TAMXV (cm/s) × 0.5. El filtro de paso alto se fijó en 50 Hz, y los niveles de producción de energía fueron menores de 50 mW/cm2.
5. Estudios publicados Los proyectos incluidos en esta tesis pertenecen a la misma línea de investigación, llevando a seis artículos ya publicados o aceptados para su publicación en revistas internacionales:
5.1. Miguel Parra-Saavedra, Francesca Crovetto, Stefania Triunfo, Stefan Savchev, Anna Peguero, Alfons Nadal, Guido Parra, Eduard Gratacos, Francesc Figueras. Placental findings in late-onset PEG births without Doppler signs of placental insufficiency. Placenta 34 (2013) 1136-1141.
5.2. Miguel Parra-Saavedra, Francesca Crovetto, Stefania Triunfo, Stefan Savchev, Anna Peguero, Eduard Gratacos, Francesc Figueras. Association of Doppler parameters to placental signs of underperfusion in late ons PEG pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2014 In press 5.3. M. Parra-Saavedra, F. Crovetto, S. Triunfo, S. Savchev, G. Parra, M. Sanz, E. Gratacos and F. Figueras. Added value of umbilical vein flow as a predictor of perinatal outcome in term small-for-gestational-age fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 189¿195.
5.4. Stefania Triunfo, Silvia Lobmaier, Miguel Parra-Saavedra, Francesca Crovetto, Anna Peguero, Alfonso Nadal, Eduard Gratacos, Francesc Figueras. Angiogenic factors and placental underperfusion at diagnosis of late-onset small-for-gestational age births. Placenta 2014 Apr 5. pii: S0143-4004(14)00130-1. doi: 10.1016/j 5.5. Miguel Parra-Saavedra, Serena Simeone, Francesca Crovetto, Stefania Triunfo, Stefan Savchev, Anna Peguero, Eduard Gratacos, Francesc Figuera. Correlation between placental underperfusion histologic signs and perinatal morbidity in late-onset PEG. Ultrasound Obstet Gynecol 2014 In press 5.6. Miguel Parra-Saavedra, Francesca Crovetto, Stefania Triunfo, Stefan Savchev, Anna Peguero, Alfons Nadal, Guido Parra, Eduard Gratacos, Francesc Figueras. Neurodevelopmental outcomes of near-term small-for-gestational-age infants with and without signs of placental underperfusion. Placenta 2014 Apr; 35(4):269-74.
7. Discusión 7.1 En el primer estudio nuestro principal hallazgo fue que en placentas de recién nacidos con CIR a término con Doppler de AU normales, las anormalidades histológicas en la placeta prevalecen, lo que refleja la insuficiencia latente en el suministro de sangre uteroplacentaria y, en menor grado, una inflamación crónica.
De manera similar a un informe de los nacimientos con CIR de inicio temprano con Doppler AU anormal, documentamos signos de MUP en aproximadamente dos tercios de las placentas examinadas. Esto también está en consonancia con un estudio previo de embarazos de PEG de inicio tardío (media de EG al parto, 37,3 semanas). Otra pequeña serie se han encontrado anormalidades en la placenta en aproximadamente la mitad (9 /16) de los partos PEG de aparición tardía. De hecho, los niveles plasmáticos maternos de factor de crecimiento placentario se redujeron en todos los nueve casos, lo que indica una interrupción en la angiogénesis que permite una placentación exitosa. Sin embargo, estas dos series carecía de datos Doppler de AU y por lo tanto puede haber incluido los nacimientos con y sin evidencia ecográfica de insuficiencia placentaria. Nuestros resultados se suman a la evidencia de desafiar el papel del Doppler de la arteria umbilical como un sustituto de la función placentaria en CIR de inicio tardío y subrayan la necesidad de definir nuevos parámetros de disfunción placentaria a finales de tercer trimestre.
En nuestra serie, aproximadamente una cuarta parte de los casos designados como MUP eran secundarias a trastornos del desarrollo vascular materno, hipoplasia de las vellosidades sobre todo distales. La mayoría de estas lesiones se pueden remontar a principios de desarrollo de la placenta, donde la invasión trofoblástica defectuosa conduce a la remodelación vascular anormal. Las otras tres cuartas partes de lesiones compatibles - MUP se debieron principalmente a la obstrucción vascular, lo que resulta en la disminución de la perfusión del espacio intervelloso, la acumulación de fibrina intervellosa, y en última instancia, los infartos de las vellosidades.
La evaluacion Doppler uterina proporciona un medio no invasivo de detección de invasión trofoblástica defectuosa del embarazo precoz y la detección de alteraciones posteriores de la perfusión intervellosa. En una serie longitudinal reportado recientemente, aproximadamente un tercio de los estudios Doppler uterino anormales en el tercer trimestre se produjo en las mujeres con exploraciones normales durante el segundo trimestre, lo que sugiere que un segmento de la enfermedad de la placenta surge al final del embarazo. Por lo tanto, la ventaja potencial de una exploración Doppler tercer trimestre es la capacidad de detectar MUP de diferentes vías. De hecho, el Doppler uterino es anormal en una proporción significativa de los partos PEG de aparición tardía, y en esta serie, patología placentaria fue independiente de los resultados Doppler de AU. Más recientemente, en fetos con CIR de aparición tardía, hemos descrito los resultados perinatales anormales en relación con flujo reducido en la vena umbilical (uterina y el flujo de la arteria umbilical intacto). Los estudios que correlacionan los resultados Doppler feto-materno y la histopatología placentaria son esenciales para comprender mejor los mecanismos responsables de los resultados perinatales adversos en los nacimientos de PEG de aparición tardía.
MUP es también el cambio histopatológico básico en placenta pequeña. Se encontró una correlación consistente entre ambas condiciones. Como era de esperar en una población de bebés con bajo peso, se encontró una mayor frecuencia de peso de la placenta por debajo del percentil 3 que de la baja relación peso-nacimiento de la placenta. Sin embargo, existe controversia respecto a este último parámetro, ya que una proporción normal de peso al nacer y la placenta se genera siempre que el peso al nacer y el peso de la placenta tienen una proporción equivalente (ambos valores normal, bajo o alto). Un estudio reciente, considerable mostró que el peso de la placenta es un predictor de muerte fetal, independiente del peso al nacer. El compromiso fetal debido a una disminución de área de superficie de la placenta para el intercambio de gas y nutrientes es la explicación más probable. Los trabajos en curso han generado modelos para estimar el peso de la placenta usando mediciones bidimensionales y en tres dimensiones mediante el uso de ultrasonido Power Doppler vinculado al análisis post adquisición (a través de Análisis Virtual Asistido por Ordenador). Si tiene éxito en estudios a gran escala, tales métodos pueden mejorar la identificación prenatal de los fetos PEG en riesgo de resultados perinatales adversos.
Un 20 % del total de las lesiones que se encuentran en el grupo de PEG se correspondía con las lesiones inflamatorias, villitis crónica idiopática mayormente de origen desconocido. La etiología de esta entidad no se comprende completamente, pero puede estar relacionado con una respuesta inflamatoria materna a una infección subyacente o a una respuesta inmune materna contra el aloinjerto fetal. Se podría especular que estas lesiones placentarias pueden perjudicar la capacidad de la placenta para compensar el rápido crecimiento fetal y los cambios hemodinámicos en el final de la gestación, que conduce a la hipoxia crónica o a la desnutrición. Esto es consistente con la asociación entre este hallazgo y CIR, así como el neurodesarrollo anormal, que se ha reportado tanto en los fetos CIR de inicio temprano y de inicio tardío.
Por qué en los CIR de aparición tardía la hipoperfusión materna rara vez se refleja en el Doppler AU es una cuestión en debate. Se puede decir que el grado de extensión del compromiso de la placenta puedes explicar esta diferencia. De hecho, en estudios con animales y en modelos matemáticos experimentales de obliteración vasos placentarios se ha encontrado que el Doppler de la arteria umbilical se vuelve anormal sólo si una amplia parte de la placenta se altera. A pesar de que en el CIR de inicio tardío el grado de la insuficiencia placentaria puede no reflejarse en el Doppler de la arteria umbilical, todavía puede exponer al feto a la hipoxia y la desnutrición sutil pero crónica. Además, diferentes respuestas materno-fetales determinadas por factores genéticos y ambientales pueden explicar por qué la misma lesión puede tener diferentes resultados clínicos. Estos factores también pueden explicar por qué en una fracción de los controles hallazgos placentarios similares que en los casos no menoscaben suficientemente el crecimiento fetal para ser calificado como PEG.
Admitimos que nuestro estudio tiene limitaciones. El patólogo no era ciego a la información clínica (por razones éticas), por lo que un sesgo de expectativa no se puede excluir. Además, el tamaño de la muestra puede haber restado a nuestro estudio el poder suficiente para evaluar las diferencias en los hallazgos histológicos específicos y sus correlaciones clínicas. Por último, cabe preguntarse si los fetos con sospecha - PEG que terminaron con un peso de nacimiento normal (n = 6), deben ser excluidos. Mediante la inclusión de ellos, las diferencias entre los casos y los controles pueden llegar a ser menos pronunciado como resultado de las limitaciones intrínsecas de la técnica de ultrasonido en lugar de las diferencias biológicas. Debido a que nuestro estudio fue dirigido a ser más descriptiva que predictiva y con el fin de maximizar la validez interna (qué tan cierto son nuestras conclusiones) sobre la validez externa (que tan aplicable son nuestras conclusiones) se optó por excluir a estos falsos positivos. Por último, también es debatible si los casos con la ruptura prematura de membranas o corioamnionitis deben ser excluidos. Sin embargo, deliberadamente se excluyeron para evitar la confusión entre PEG y la inflamación aguda.
7.2 En el segundo estudio, se define un conjunto de parámetros Doppler que son debidos a la insuficiencia placentaria en CIR de inicio tardío, para los que hemos informado anteriormente de que el grado de este daño placentario no se refleja en los hallazgos Doppler AU. Entre la población de PEG de inicio tardío, los que tienen placentas que mostraron lesiones histológicas de PUP constituyen un subgrupo de fetos PEG de inicio tardío con un mayor riesgo de resultados perinatales adversos, y este grupo de alto riesgo pueden ser identificados antes del nacimiento utilizando estos parámetros Doppler.
En este estudio, aproximadamente un cuarto de las lesiones que califican como PUP fueron secundarios a trastornos del desarrollo vascular materno, hipoplasia de las vellosidades principalmente distal. La mayoría de estas lesiones se pueden evidenciar des de el principio del desarrollo de la placenta, donde la invasión trofoblástica defectuosa conduce a la remodelación vascular anormal. Alrededor de la mitad de las lesiones compatibles con la hipoperfusión se debieron principalmente a la obstrucción vascular, que se produce al final del embarazo. Estas interrupciones en la circulación placentaria pueden explicar la asociación con Doppler anormal en la arteria uterina. Curiosamente, en una serie longitudinal recientemente reportada, aproximadamente un tercio de los resultados anormales en el tercer trimestre del Doppler de la AUt ocurrió en mujeres con exploraciones normales durante el segundo trimestre, lo que también sugiere que un segmento de la enfermedad de la placenta se desprende al final del embarazo. Por lo tanto, la ventaja potencial de la evaluacion Doppler uterino en PEG de aparición tardía es la capacidad de detectar la insuficiencia placentaria de diferentes vías.
Inesperadamente, encontramos que el hallazgo de PUP se asocia con una placenta menos eficiente y a su vez, con un flujo reducido en la VU. La PUP es probable que resulte en cambios en el tono del sistema venoso con el fin de mantener el equilibrio de agua. Una reducción en el flujo del flujo en la VU se ha demostrado que se producen semanas antes de los cambios significativos en el Doppler de la AU. Por lo tanto, este parámetro puede ofrecer unas mediciones más directas y fisiológicos de la función placentaria vascular que los índices AU Doppler y puede proporcionar un marcador sustituto de la cantidad de oxígeno y nutrientes que llegan al feto. Esta noción está de acuerdo con la asociación entre la reducción del flujo de la VU y el resultado perinatal adverso, que ya se ha informado en los bebés PEG de inicio tardío con hallazgos normales en el Doppler de la AU.
En este estudio, encontramos que sólo placentas con signos de hipoperfusión exhiben resultados anormales en el Doppler de la ACM. Es interesante, sin embargo, que ACM no se ha encontrado asociado de forma independiente con PUP. En un sub -análisis de nuestros casos, hemos encontrado que la ACM anormal se correlaciona principalmente con signos de hipoperfusión fetal en oposición a la hipoperfusión materna (datos no reportados). Debido a que estos signos sólo representan un tercio del total de las lesiones de la placenta (21/ 61) y muchas de estas lesiones fueron secundarios a hipoperfusión materna, se especula que nuestro estudio no tiene el tamaño de muestra suficiente para detectar la asociación entre las anormalidades Doppler cerebral y este tipo específico de la lesión. De hecho, la evidencia de un estudio más amplio sugiere que los resultados del Doppler de ACM agregan valor diagnostico a los hallazgos del Doppler de la Uta para la predicción del resultado perinatal adverso de los PEG de inicio tardío; Sin embargo, el estudio no proporcionó información sobre la histología de la placenta.
Nuestro estudio se suma al creciente cuerpo de evidencia que sugiere que el PUP y los resultados perinatales adversos están relacionados. Este estudio, amplía esta asociación a los fetos CIR de aparición tardía, incluso en los casos en que la AU Doppler sigue siendo normal. Uno podría especular que la PUP disminuye la reserva placentaria, lo que, a su vez, disminuye la tolerancia al trabajo de parto y aumenta la probabilidad de sufrimiento fetal. Por otra parte, también se informó de que en los bebés PEG de inicio temprano, la PUP se asocia con un desarrollo neurológico anormal en los primeros años de vida. En conjunto, esta evidencia sugiere que la PUP es una evidencia de la insuficiencia placentaria y sugiere que la PUP es de valor en la práctica clínica.
El feto pequeño para la edad gestacional es un término descriptivo aplicado a los bebés con un peso al nacer por debajo de un umbral determinado (generalmente < percentil 10). En consecuencia, este término engloba un grupo heterogéneo de recién nacidos CIR y otros constitucionalmente pequeña, pero por lo demás saludables. Por lo tanto, el estado de PEG no debe ser considerado estrictamente un resultado. De hecho, investigaciones en curso con respecto a la detección y el seguimiento de los fetos PEG de inicio tardío se ha visto limitada por la presencia de embarazos con y sin insuficiencia placentaria. En otras palabras, la interpretación de datos se limita en los casos en varios fenotipos se agrupan en una sola condición. Al igual que los esfuerzos para entender otros síndromes obstétricos, creemos que la clave para el manejo clínico más eficaz de los embarazos con PEG es identificar biomarcadores que reflejan el fenotipo insuficiencia placentaria, apoyada por evidencia histológica de PUP.
Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, como ya se mencionó, nuestro tamaño de la muestra puede haber sido insuficiente para evaluar la asociación de Doppler con tipos específicos de lesiones placentarias. En segundo lugar, la evaluacion de los parámetros bioquímicos de la angiogénesis defectuosa puede haber mejorado aún más el fenotipado de los PEG de inicio tardío con insuficiencia placentaria. De hecho, una pequeña serie sin información Doppler informó que los niveles anormales del factor de crecimiento placentario estaban presentes en todos (n = 9) de los casos de PEG con signos histológicos de insuficiencia placentaria. También hemos demostrado una asociación entre los niveles circulantes de factor de crecimiento placentario y el resultado adverso perinatal en casos de PEG de inicio tardío. Finalmente, por razones prácticas, sólo los casos con un PFE por debajo del percentil 10 fueron incluidos. Por lo tanto, podría decirse que un segmento de los casos con insuficiencia placentaria puede todavía exhibir un crecimiento "normal ", según la definición de este umbral, y por lo tanto, nuestras conclusiones no pueden generalizarse a todo el espectro de casos de CIR.
7.3 En el tercer estudio se evaluó por primera vez el riesgo de sufrimiento durante el parto y la acidosis metabólica neonatal en relación con VUBF en una población de fetos PEG de inicio tardío.
El uso clínico de VUBF fue sugerida por primera vez a principios del 1980s, cuando el flujo reducido se demostró en los fetos CIR. El advenimiento de la ecografía de alta resolución y el Doppler pulsado en los últimos años ha permitido unas mediciones más fiables. Algunos estudios en fetos de crecimiento restringido encontró una correlación entre la masa de la placenta y VUBF, y una reducción en el VUBF se demostró que se produce semana antes de observar cambios significativos en las ondas Doppler de flujo de AU. Por lo tanto, VUBF se considera una medición más directa y fisiológica de la función vascular placentaria, los índices de Doppler de la AU y se considera un parámetro indirecto de la cantidad de oxígeno y nutrientes que llegan al feto.
Desde un punto de vista fisiopatológico, se podría especular que los fetos PEG tienen menos reserva de la placenta y son menos tolerantes a la falta de oxígeno durante las contracciones intermitentes en el trabajo de parto.
Además, se ha demostrado previamente que existe una disminución general relativa en la perfusión de la placenta a medida que el feto se acerca al término, debido a una fracción reducida de la distribución del gasto cardíaco combinado al circuito umbilical. Esto puede contribuir a una mayor susceptibilidad del feto a las agresiones de cualquier tipo.
Estudios patológicos han demostrado también que los casos de baja reserva placentaria, en la que se encuentran placentas más pequeñas en relación con el peso fetal, se asocian con una mayor incidencia de cesárea de urgencia por sospecha asfixia fetal. Sin embargo, los parámetros Doppler de uso común en la práctica clínica (AU y AUT) no reflejan esta reserva placentaria menor en los casos de CIR aparición tardía de como ocurre en los casos de aparición temprana. Podemos especular que esta diferencia se debe al proceso fisiopatológico subyacente que lleva a insuficiencia placentaria, que es diferente entre los fetos PEG de inicio temprano y los de inicio tardío.
El impacto de la identificación de fetos PEG en riesgo de sufrimiento fetal intraparto no puede ser subestimado, teniendo en cuenta que los embarazos afectados con un diagnóstico de PEG se acerca al 10% en los países desarrollados, lo que representa alrededor de 600.000 casos al año sólo en Europa. Aunque existen recomendaciones que los fetos con CIR de inicio tardío deben ser monitoreados durante el parto como embarazos de alto riesgo, no existe un consenso sobre la mejor estrategia para el parto. Los resultados de este estudio pueden ayudar en la toma de decisiones en la planificación de parto. El Doppler Cerebral y de la VU puede permitir la identificación de pacientes con alto riesgo de parto por cesárea de emergencia y, en general bajas probabilidades de parto vaginal exitoso. La predicción de este riesgo podría permitir un mejor asesoramiento individualizado a cada paciente y una disposición más eficiente de los recursos en casos de sospecha de PEG.
Los puntos fuertes de este estudio son la inclusión de una cohorte bien definida de fetos PEG de inicio tardío y que los obstetras a cargo de la vigilancia del trabajo fueron cegados a los resultados de Doppler. Entre las limitaciones del estudio, hay que reconocer que la muestra del estudio no permitió la evaluacion de las contribuciones de los factores conocidos que afectan el riesgo de parto por cesárea, como el índice de Bishop y la paridad, en las variables clínicas. Sin embargo, la mayoría de los casos de parto por cesárea para el estado fetal no tranquilizador ocurrieron al principio del proceso de inducción, lo que reduce el potencial de influencia de estos factores. Hay que destacar que este estudio no tiene la intención de sugerir una mejor estrategia de manejo única para el parto de los embarazos PEG. Estudios clínicos multicéntricos, incluyendo la evaluacion de los factores mencionados pueden ayudar a refinar las aplicaciones adecuadas de cerebro del feto y métodos Doppler VU en la selección de casos para la prueba de parto en comparación con el parto por cesárea electiva.
7.4 En el cuarto estudio, se demuestra que en los partos PEG de inicio tardío que carecen de signos Doppler en la AU de insuficiencia placentaria, la PUP latente se confirma generalmente por histología y está asociada con un desequilibrio en los factores angiogénicos medibles al momento de el diagnóstico del estado del PEG.
Nuestro estudio se suma al creciente cuerpo de evidencia de que el mantenimiento de PUP y los resultados perinatales adversos están relacionados. En nacidos PEG de aparición tardía en concreto, hemos demostrado esta asociación. Uno podría especular que PUP confiere reserva placentaria disminuida, lo que a su vez disminuye la tolerancia al trabajo y aumenta la probabilidad de sufrimiento fetal.
Parámetros Doppler fetal y materno han sido considerados como sustitutos de insuficiencia placentaria. Sin embargo, no está claro por qué las evaluaciones AU Doppler no detectan los grados más leves de deterioro de la placenta en los CIR de inicio tardío. Como hemos mostrado, incluso con estudios AU Doppler normales, los signos verificables de PUP son sumamente altos, por tanto, se hace hincapié en que la insuficiencia placentaria en embarazos de PEG no puede evaluarse de forma fiable por este medio. La naturaleza de las lesiones placentarias en CIR temprano y tardío son similares cualitativamente; Por lo tanto, es interesante que los estudios Doppler de la AU son casi uniformemente anormales en CIR de inicio temprano pero rara vez se observan en el CIR de inicio tardío. Puede ser que la extensión de la patología es crítica. De hecho, los modelos animales y proyecciones matemáticas de obliteración vascular placentaria sugieren que las anormalidades de los estudios Doppler AU superficie sólo en etapas avanzadas de la disfunción placentaria como se menciono anteriormente.
La ecografía Doppler anormal del cerebro, secundaria a la hipoxia leve, se ha encontrado en aproximadamente un cuarto de los nacimientos PEG de aparición tardía con estudios AU Doppler normales. Sin embargo, no hemos podido corroborar esta asociación mediante el Doppler anormal de ACM -PI o RCP al diagnóstico de PEG con signos de PUP. Estos resultados están apoyados por un estudio longitudinal anterior de la imagenología cerebral anormal Doppler en los embarazos de PEG de aparición tardía en su mayor parte después de 37 semanas.
La evaluacion Doppler de la arteria uterina proporciona un medio no invasivo para de detección de invasión trofoblástica defectuosa en el embarazo precoz y la detección de alteraciones posteriores de la perfusión intervellosa. La mayoría de las lesiones que califican como PUP se pueden remontar a la remodelación vascular anormal resultante de la invasión temprana defectuosa del trofoblasto. Sin embargo, esto sólo explica en parte la relación entre los resultados de Doppler uterino y PUP. Los esfuerzos recientes muestran que aproximadamente un tercio de los estudios anormales Doppler uterina del tercer trimestre fueron precedidos por las exploraciones normales durante el segundo trimestre, lo que implica la aparición tardía de una determinada proporción de la enfermedad de la placenta. La ventaja potencial de un estudio Doppler uterina del tercer trimestre puede ser su capacidad para detectar PUP de diferentes vías.
De acuerdo con investigaciones previas de embarazos PEG, nuestros resultados muestran concentraciones más bajos de PlGF en circulación materna, que justifica una correlación con la PUP. Por lo tanto, la insuficiencia vascular materna o fetal al final del embarazo puede ser anticipada por los bajos niveles de PlGF detectables al diagnostico de la condición de PEG. Otra pequeña serie (aunque sin datos Doppler) encontrado anormalidades en la placenta en aproximadamente la mitad (9 /16) de los partos PEG de aparición tardía. Los niveles plasmáticos maternos de PlGF se redujeron en los nueve casos. Sin embargo, nuestro estudio es el primero en relacionar PlGF y PUP, independiente de cualquier otro parámetro Doppler. Puede ser razonable incluir los niveles de PlGF disminuidos en los criterios para la definición de CIR de inicio tardío con insuficiencia placentaria.
Las fortalezas de este estudio son su diseño prospectivo y nuestro reclutamiento de embarazos PEG bien definidos, sin evidencia Doppler de disfunción placentaria. Además, se aplicó y validó criterios histológicos reproducibles para la clasificación de la patología placentaria y ajustamos PlGF y sFlit -1 los niveles de acuerdo con GA. Por desgracia, también hay que reconocer algunas limitaciones. Las determinaciones de factores angiogénicos de forma longitudinal, en particular, pueden arrojar más luz sobre su relación temporal con el daño placentario. Además, el tamaño de la muestra limitada hace que nuestro estudio tenga un poder estadístico inadecuado para evaluar el impacto potencial de los factores angiogénicos dentro de cada categoría de PUP. Es concebible que la expresión de estos factores varía en diferentes tipos de lesiones de la placenta.
7.5 En el quinto estudio se reporta que en la PEG de inicio tardío, donde hemos encontrado previamente que el grado de daño de la placenta no se refleja en la Doppler de la AU, la presencia de signos histológicos de PUP confiere un resultado neonatal más pobre. Este hallazgo apoya la idea de que el PUP es un elemento clave para el discernimiento fenotípico de cuáles de los casos en la población general de PEG de inicio tardío se corresponden verdaderamente con la aparición CIR tardío secundaria a insuficiencia placentaria.
Estudios anteriores han demostrado que el PUP y los resultados perinatales adversos están relacionados de una variedad de condiciones clínicas. Este estudio amplía esta asociación a los CIR de aparición tardía, incluso en presencia de lo normal AU Doppler.
En los Países Bajos, un gran ensayo de inducción sistemática en comparación a término con la conducta expectante para los PEG de inicio tardío no mostró diferencias en los resultados perinatales y neonatales entre ambas estrategias. Esta evidencia ha sido traducida a algunas pautas que suelen recomendar la inducción del parto a 37-38 semanas con el fin de evitar los casos poco frecuentes pero devastadores de muerte fetal; sin embargo, con una estrategia de este tipo, el nacimiento de una gran fracción de bebés PEG constitución pequeños, todavía sanos innecesariamente inducidos y que tiene el potencial de dar lugar a un mayor fracaso de esta inducción, además encontramos que en los embarazos de PEG de inicio tardío, el Doppler uterino y flujo el de la vena umbilical son secundarios al de PUP. Se puede especular que la selección prenatal para la inducción del trabajo sobre la base de estos parámetros Doppler puede resultar en mejores resultados neonatales.
Admitimos que nuestro estudio tiene limitaciones. Información Doppler completo en primer lugar (es decir, el Doppler uterino o de la vena umbilical) no se obtuvo para una fracción sustancial de nuestros casos. Esta información puede haber arrojado más luz sobre la compleja relación entre los parámetros hemodinámicos materno-fetal, insuficiencia placentaria y la morbilidad neonatal. Además, el examen de los niveles maternos de factores angiogénicos también puede haber proporcionado la información pertinente. En un estudio anterior sobre el PEG de inicio tardío, hemos demostrado que tanto Doppler cerebral y los niveles maternos de factor de crecimiento placentario se asociaron con el resultado perinatal adverso con respecto a la acidosis neonatal y el estado fetal no tranquilizador que requiere una cesárea urgente. Por último, nuestro tamaño de la muestra puede haber restado a nuestro estudio el poder suficiente para evaluar los hallazgos histológicos específicos y sus correlaciones clínicas.
7.6 El sexto estudio es el primero en establecer que los bebés PEG de inicio tardío que carecen de pruebas Doppler prenatales de insuficiencia placentaria, pero que muestran en la histopatología de la placenta hallazgos relacionados PUP - tienen un mayor riesgo de resultados anormales del desarrollo neurológico a los 2 años de vida.
La mayor parte de la evidencia que vincula la patología placentaria y deterioro neurológico se deriva de los casos de litigio médico-legal, donde las lesiones circulatorias graves fetoplacentarias y deterioro neurológico o parálisis cerebral son frecuentemente encontrados. Sin embargo, un estudio clínico de prematuros se cita una correlación entre la hipoperfusión placentaria y los resultados neurológicos, lo que sugiere efectos retardados en neurodesarrollo de la hipoxia crónica y la desnutrición. Hemos ampliado esta premisa a una cohorte de bebés PEG de inicio tardío que carecen de signos prenatales que indican insuficiencia placentaria. Este subgrupo en particular, se encuentra tradicionalmente en un extremo del espectro para los bebés de tamaño normal y representa el 5-10% de todos los recién nacidos. Es de destacar que ni el peso de la placenta ni relación de pesos feto/placentaria se vio afectado por la evidencia de PUP en nuestra serie, la prestación de estos parámetros comúnmente asociados a la insuficiencia placentaria y fueron de poca o ninguna ayuda en la asignación de riesgo del desarrollo neurológico. Por lo tanto, la patología de la placenta puede proporcionar el más valioso índice de resultados del desarrollo neurológico. Esto es especialmente cierto en los bebés PEG de inicio tardío, donde no hay otros marcadores predictivos del desarrollo neurológico anormal que se encuentren actualmente en uso.
De manera similar a un informe de los nacimientos con CIR de inicio temprano con Doppler anormal en la AU, documentamos signos de hipoperfusión materna en la mayoría de las placentas examinadas, ya sea secundaria a trastornos del desarrollo vascular o por obstrucción. La razón precisa por la hipoperfusión materna corresponde casi uniformemente con resultados anormales AU Doppler en inicio temprano CIR, aunque rara vez en el CIR de inicio tardío, está abierto a debate; pero debido a la naturaleza de la patología es similar, se podría especular que la extensión de la patología es la clave. Sin embargo, los bebés PEG de inicio tardío sufren un menor grado de hipoperfusión que escapan a la detección Doppler y pueden estar expuestos a una hipoxia sutil pero crónica y una desnutrición con consecuencias neurológicas tardías. Especulamos que estos mecanismos pueden explicar nuestros hallazgos de pobre resultado del desarrollo neurológico en recién nacidos con signos de hipoperfusión placentaria.
Nosotros y otros hemos informado anteriormente de que los bebés pequeños a término tienen compromiso en el desarrollo neuroconductual y cognitivo.A diferencia de los CIR de inicio temprano, otras opciones aparte de los estudios Doppler de la AU deben buscarse para identificar recién nacidos a término con riesgo de resultado en el neurodesarrollo anormal. Al hacerlo, nuestra comprensión de la relación que existe entre el bienestar del feto y la presentación más tardía de problemas en el desarrollo neurológico puede dar soporte, para implementar posibles medidas de prevención. Los bebés en riesgo pueden beneficiarse de intervenciones educativas tempranas, que se ha demostrado pueden mejorar el desarrollo cognitivo y en ocasiones reducir la el desarrollo de la conducta antisocial temprana y programas generales de desarrollo por las que los padres aprendan a promover el desarrollo del bebé puede ser maneras prometedoras para mejorar la competencia de los lactantes PEG cuyos puntajes motor son bajos Los puntos fuertes de nuestro estudio son su diseño prospectivo y su restricción a los lactantes clasificados como PEG y sin signos de disfunción placentaria o malformaciones congénitas (definidos comúnmente como los lactantes de bajo riesgo). Por otra parte, los criterios histológicos utilizados para la clasificación de la placenta fueron los adoptados por la Federación Internacional de Asociaciones de placenta y la Sección de Perinatal de la Sociedad de Patología Pediátrica. Por último, nuestro cegamiento de las evaluaciones del desarrollo neurológico a los hallazgos histológicos sirvió para eliminar el sesgo de expectativa.
Por otro lado, también admitimos a algunas limitaciones. En primer lugar, aunque la escala de Bayley - III proporciona un medidor integral de desarrollo temprano y se administró en combinación con un cuestionario evaluador, varias publicaciones sostienen que este puede subestimar disfunciones del desarrollo neurológico en lactantes. En segundo lugar, a pesar de la moderada correlación demostrada entre esta escala y el coeficiente intelectual en la adolescencia, el Bayley -III no es una medida directa de la capacidad intelectual de los niños y no debe ser utilizado como tal. En tercer lugar, el diseño prospectivo de nuestro estudio no permitió una adaptación a priori de los nacimientos con y sin hipoperfusión placentaria para algunas variables de confusión importantes. Este tema fue abordado a través de ajustes post- test. Sin embargo, no podemos descartar la posibilidad de que los factores de confusión residuales pueden haber sesgado los resultados. Se podría argumentar que el efecto de la hipoperfusión placentaria está mediado por retraso de crecimiento, sobre todo el perímetro craneal, en la primera infancia. En cualquier caso, esta información podría no ser utilizada de forma prospectiva para seleccionar a los recién nacidos de riesgo en el nacimiento.
En conclusión - El PEG de inicio tardío a menudo se asocia con anormalidades en la placenta y que de forma variable se califican como placentas pequeñas, en estas placentas se encuentra hipoperfusión materna, fetal e inflamación crónica a pesar de la falta de pruebas Doppler de insuficiencia placentaria. En consecuencia, hay una necesidad de nuevos criterios, como los parámetros bioquímicos y Doppler, para discernir cierta insuficiencia placentaria dentro del espectro de los lactantes PEG de aparición tardía.
- El Doppler Uterino y los resultados del flujo de la vena umbilical son reflejos indirectos de la PUP. Este descubrimiento facilitas establecer los perfiles fenotípicos en los CIR inicio tardío de la población general del PEG de inicio tardío.
- La evaluación del flujo sanguíneo VU en combinación con Doppler espectral del cerebro permite una mejor identificación de los fetos PEG con CIR de inicio tardío en riesgo distrés fetal durante el parto y de la acidosis metabólica neonatal.
- Los niveles circulantes de PlGF (al momento del diagnóstico de la sospecha de PEG) mostró una correlación clara con evidencia histológica de PUP. La incorporación de estos factores en los criterios que definen CIR de aparición tardía por insuficiencia placentaria está justificada.
- En los embarazos de PEG de inicio tardío con Doppler normal en la arteria umbilical, los signos de PUP confieren mayor morbilidad neonatal. Estos resultados permitirán mejorar el perfil fenotípico de los casos CIR entre la población general de los fetos PEG de aparición tardía.
- En conclusión, nuestro seguimiento a 2 años apoya el concepto de que los recién nacidos PEG de inicio tardío con evidencia histológica de PUP tienen puntajes más bajos del desarrollo neurológico, lo que sugiere una maduración neurológica comprometida en el útero. Dicha evidencia se debe considerar al evaluar los resultados de las alteraciones del neurodesarrollo y la definición de estrategias de prevención en este grupo de pacientes.
