Implicación en apoptosis de rutas de transducción de TNF-a y significado clínico de IAPs y caspasas en cáncer de prostáta
- Autores: Gonzalo Rodríguez Berriguete
- Directores de la Tesis: María del Mar Royuela García (dir. tes.), Benito Fraile Laiz (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ricardo Paniagua Gómez-Álvarez (presid.), María Pilar Martínez Onsurbe (secret.), Fermín Rodríguez de Bethencourt (voc.), Patricio Aller Tresguerres (voc.), F.J. Codesal (voc.)
- Materias:
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- Resumen
TNF-a podría influenciar el crecimiento y la evolución del los tumores prostáticos debido a su capacidad de activar rutas de transducción implicadas en apoptosis, como la vía apoptótica extrínseca y las rutas de transducción de MAPKs y NF-B. Por otro lado, IAPs y caspasas son proteínas que desempeñan, respectivamente, un papel fundamental en la inhibición y la inducción de apoptosis. Alteraciones en los niveles de dichas proteínas podrían influenciar el comportamiento del tumor y, en consecuencia, la evolución del paciente.
Por un lado se estudió el efecto de TNF-a sobre el crecimiento y la apoptosis de las células cancerosas prostáticas LNCaP (sensibles a los andrógenos) y PC3 (independientes de andrógenos), así como el papel que desempeñan las rutas de MAPKs y NF-¿B en dichos procesos. Se observó una reducción del crecimiento de ambas líneas celulares con el tratamiento con TNF-a, más acusado en las células LNCaP. Así mismo, el tratamiento con TNF-a provocó apoptosis en las células LNCaP pero no en las células PC3. En la línea celular LNCaP la inhibición de p38-MAPK, JNK, MEK e IKK-ß potenció el efecto de TNF-a sobre el crecimiento y la apoptosis. En la línea celular PC3, pese a que la inhibición de p38-MAPK, JNK, MEK e IKK-ß potenció el efecto de TNF-¿ sobre el crecimiento, únicamente el inhibidor de IKK-ß indujo apoptosis en combinación con TNF-a. Los experimentos de Western blot y citometría de flujo, utilizando inhibidores de IKK-ß y NF-¿B, indicaron que en la línea celular LNCaP el efecto protector de IKK-ß frente a la apoptosis inducida por TNF-a es ejercido mediante la ruta canónica de NF-¿B. En cambio, en las células PC3 dicho efecto estaría mediado por mecanismos independientes de NF-¿B. Por tanto, la inhibición de IKK-ß incidiría sobre procesos antiapoptóticos tanto dependientes como independientes de NF-¿B, por lo que podría ser una estrategia terapéutica contra el cáncer de próstata más eficaz que la inhibición selectiva de NF-¿B. La inhibición de MAPKs e IKK-ß bajo estimulación con TNF-a podría ser eficaz como tratamiento contra el cáncer de próstata.
Por otro lado, mediante IHC nos propusimos determinar posibles alteraciones relacionadas con patologías prostáticas (HBP, PIN y cáncer) en la expresión proteica de IAPs (cIAP1/2, cIAP2, NAIP, Survivin, XIAP) y caspasas (procaspasas-8, -3 y -9, caspasas activadas-8 y -3, y caspasa-7). Además, se estudió la asociación entre la expresión tumoral de estas proteínas y características clínico-patológicas del cáncer de próstata, y se evaluó su potencial pronóstico.
cIAP2, NAIP, XIAP y Survivin resultaron estar frecuentemente sobreexpresadas en cáncer de próstata en comparación con el epitelio prostático normal. La expresión de procaspasa-8, caspasa-8 activada, procaspasa-3, caspasa-3 activada y caspasa-7 se halló frecuentemente reducida en tumores prostáticos. La alteración en la expresión de estas proteínas en cáncer de próstata ocurriría en una etapa temprana del desarrollo de la enfermedad, pues los pacientes con PIN mostraron una tendencia similar. Así mismo, no es específica de la malignidad prostática, ya que se observó también en HBP.
La correlación de la expresión tumoral de IAPs y caspasas con características clínico-patológicas de cáncer de próstata se estimó mediante la prueba de Spearman. Todas las proteínas estudiadas, a excepción de NAIP y procaspasa-9, se correlacionaron con al menos una característica clínico-patológica. Los pacientes con inmunotinción negativa para XIAP tuvieron tiempos más cortos de progresión bioquímica que los pacientes con inmunotinción positiva. Así mismo, los pacientes con inmunotinción negativa para procaspasa-3 y caspasa-3 activada tuvieron tiempos más cortos y mayor riesgo de progresión bioquímica que los pacientes positivos. XIAP, procaspasa-3 y caspasa-3 activada resultaron tener valor pronóstico de forma independiente y complementaria a marcadores clásicos.
