Biomarcadores en cáncer colorrectal. Hacia una medicina de precisión

• Autores: Cristina Santos Vivas
• Directores de la Tesis: Ramón Salazar Soler (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joaquim Bellmunt (presid.), Cristina Nadal Sanmartin (secret.), Xavier Matías-Guiu Guía (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Medicina
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • En este trabajo de tesis hemos tenido como objetivos la identificación de factores pronóstico en cáncer de colon estadio II y la identificación de factores predictivos de respuesta a fármacos anti-EGFR en cáncer colorrectal metastásico.

    Así pues, para la identificación de marcadores pronóstico en enfermedad localizada identificamos una serie de 432 pacientes intervenidos de cáncer de colon estadio II en el Hospital Universitari de Bellvitge en el periodo comprendido entre 1996 y 2006. Analizamos los factores clínico-patológicos que se han asociado a mal pronóstico así como definimos un índice pronóstico. Entre los marcadores analizados, aquellos asociados a mayor riesgo de recidiva y mayor riesgo de muerte por cáncer de colon fueron el estadio pT4 y la presencia de invasión venosa, linfática o perineural. La combinación de ambos factores permitió identificar un subgrupo de alto riesgo, los pacientes con tumores pT4 e invasión vascular, así como un subgrupo de bajo riesgo. los pacientes con tumores pT3 sin invasión vascular. Posteriormente evaluamos otros marcadores moleculares como potenciales biomarcadores pronóstico, con la intencion de mejorar la clasificación pronóstica que definimos. Determinamos la inestabilidad de microsatélites, la mutación BRAF V600E y el porcentaje tumor-estroma en las muestras tumorales de los mismos pacientes y los resultados obtenidos mostraron que el análisis de la inestabilidad de microsatélites mejoraba la clasificación pronóstica basada en las variables clínico-patológicas.

    En el estudio de factores predictivos de respuesta en enfermedad avanzada analizamos la presencia de mutaciones en los genes de la vía de señalización de RAS mediante técnicas convencionales y mediante una técnica de alta sensibilidad analítica, la PCR digital, y determinamos la capacidad predictiva de respuesta a inhibidores de EGFR de cada una de ellas teniendo en cuenta también el perfil mutacional (RAS, RAS + BRAF), en dos series de pacientes con cáncer colorrectal metastásico independientes tratados con inhibidores de EGFR +/- quimioterapia. Los resultados mostraron que la PCR digital es capaza de detectar un mayor número de mutaciones, así como también observamos una correlación inversa entre el porcentaje de alelos mutados y la respuesta a anti-EGFR. Además, dado que la PCR digital permite cuantificar los alelos mutados, evaluamos si un punto de sensibilidad analítica determinado mejoraba la capacidad predictiva. Los resultados en cuanto a respuesta y supervivencia mostraron que la PCR digital con un punto de corte del 1 %, y analizando tanto RAS como BRAF, discriminaba mejor los pacientes que se beneficiaban a anti­EGFR en términos de respuesta y supervivencia libre de progresión y supervivencia global, respecto las técnicas convencionales.