Resumen de Pfkfb3: un gen clave en la reprogramación de las células cancerosas
Resumen: El presente trabajo de tesis doctoral tiene por objetivo profundizar en los mecanismos que hacen de PFKFB3 un gen clave en la reprogramación metabólico. En particular, se abordan los mecanismos de conexión de insulina y TGF-j3con el metabolismo de la glucosa y PFKFB3 en las líneas celulares de carcinoma de colon (HT29) y glioblastoma (T98G), respectivamente.
Respecto a PFKFB3, ésta es una enzima bifuncional homodimérica perteneciente a la familia de la 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasas (PFK-2/FBPasa-2), que controla la conversión de fructosa-6-fosfato (Fru-6-P) en fructosa-2,6-bisfosfato (Fru- 2,6-P2). Este metabolito es importante para la regulación dinámica del flujo glicolítico mediante la activación alostérica de la enzima limitante de la glucolisis fosfofructoquinasa-1 (PFK-1). Se ha demostrado que PFKFB3 sirve como un regulador esencial de la glucólisis durante la progresión y el crecimiento del ciclo celular. Su actividad está regulada por HIF-la, Akt, p38 y PTEN, y se requiere para la supervivencia y el crecimiento de múltiples tipos de cáncer.
Por otra parte, se ha descrito que la insulina tiene un papel importante en el crecimiento celular y la supervivencia del cáncer En los años 70, se describió que concentraciones fisiológicas de la insulina estimula la proliferación de las células de cáncer de mama, ya que, en modelos de rata, la deficiencia de esta hormona inhibía la proliferación de este tipo de cáncer. También está demostrado que la expresión de TGF-J3 en gliomas malignos proporciona ventajas de supervivencia a las células tumorales potenciando el crecimiento celular, la migración, la invasión, la angiogénesis, la inmunosupresión y las propiedades de las células madre. Además, la presencia de insulina y la sobreexpresión de TGF-13 se ha relacionado con la inducción del efecto Warburg. Sin embargo, poco se sabe sobre los detalles de los mecanismos moleculares que conectan tanto insulina como TGF-13 con una glucólisis mejorada en los sistemas tumorales y, especialmente, su relación directa sobre PFKFB3.
Con esta base, se abordaron los objetivos presentados en esta tesis doctoral distribuidos en dos capítulos de resultados. En el primer capítulo de esta tesis se estudia la regulación de PFKFB3 en respuesta a insulina en las células de adenocarcinoma de colon HT29. El tratamiento con insulina en este modelo celular provoca un incremento significativo de la concentración de Fru-2,6-P2 y de los niveles de lactato intracelular ya a los 30 minutos que correlaciona con una inducción de la expresión de PFKFB3. Esta inducción se ha comprobado que está mediada por dos mecanismos diferentes: una respuesta muy rápida a través de la modificación posttraduccional del isoenzima y un segundo efecto a tiempos más largos a través de la regulación de la expresión génica de PFKFB3. Así pues, los resultados presentados permiten corroborar que el incremento de la concentración de Fru-2,6-P2 es dependiente de la vía de PI3K/Akt y afecta a la fosforilación tanto del isoenzima PFKFB3 como PFKFB2. Además, también a tiempos más largos, la inducción transcripcional de PFKFB3 es parcialmente inhibida por los inhibidores específicos de la vía de PI3K/Akt/mTOR, lo que sugiere también la participación de esta vía en su regulación. El factor de transcripción SREBP-lc estaría implicado en esta regulación transcri cional osiblemente a través La re Ión del romotor de PFKFB3 localizada
