Resumen de Pushing peptides further: novel methodologies for the synthesis of backbone-modified peptides
Dadas sus propiedades intrínsecas y su atractivo perfil farmacológico, los péptidos y las proteínas, surgen como potenciales agentes terapéuticos para el descubrimiento de nuevos fármacos. No obstante, su explotación en este campo ha sido obstaculizada por su escasa estabilidad y biodisponibilidad. De especial interés, son las modificaciones en el esqueleto peptídico, ya que a menudo dan lugar a propiedades farmacológicas mejoradas, tales como una mayor estabilidad, biodisponibilidad, permeabilidad celular y una menor toxicidad. La presente tesis se centra en los depsipéptidos y péptidos grapa, que se encuentran entre las familias de péptidos más relevantes que presentan modificaciones en el esqueleto peptídico. En el primer proyecto, se desarrolló una metodología robusta en fase sólida, basada en la estrategia Fmoc, para la preparación de depsipéptidos que contienen enlaces éster múltiples y consecutivos. Para ello, un análogo sintético del ciclodepsipéptido natural YM-254890 se designó como modelo para estudiar los inconvenientes comúnmente encontrados en la síntesis de depsipéptidos en fase sólida, que a día de hoy, han obstaculizado la instauración de dicha metodología. Por consiguiente, dificultades como la formación de DKP, la eliminación problemática de Fmoc, la selección del esquema de grupos protectores, entre otras, fueron ampliamente estudiadas y resueltas. En el segundo proyecto, con el fin de inducir la conformación hélice alfa, a la vez que preparar compuestos con un perfil farmacológico mejorado, se abordó el diseño y desarrollo de una nueva clase de péptidos grapa altamente N-metilados, los denominados HMSP. Para ello, entre dos posiciones clave de la secuencia bioactiva del péptido p53, que naturalmente no presenta una estructura secundaria organizada, se introdujeron varios péptidos puente ricos en residuos N-metilo. La estructura hélice alfa fue inducida satisfactoriamente. Por otro lado, la inserción de dichos puentes dio lugar a la preparación de construcciones moleculares altamente versátiles, dado que la naturaleza, la longitud y la flexibilidad del puente pueden ser moduladas por el número y la naturaleza de los aminoácidos N-metilados.
