Resumen de Exploring the regulation and function of tigar in cancer cells
El gen TP53-lnduced G/yco/ysis and Apoptosis Regulator (TlGAR) se describió en el año 2006 por el grupo de la Dra. Vousden (Bensaad, 2006) como un gen de respuesta al gen supresor tumoral p53. Desde entonces, numerosos estudios se han centrado en aclarar el papel de este gen en el metabolismo de las células tumorales.
TIGAR se describió inicialmente como una enzima con actividad bisfosfatasa sobre la fructosa-2,6-bisfosfato, metabolito clave en la regulación alostérica positiva de la fosfofructoquinasa-1, que cataliza la primera reacción determinante de la glucólisis. Mediante esta actividad bisfosfatasa, TIGAR reduce los niveles de fructosa-2,6- bisfosfato y, en consecuencia, frena en flujo glucolítico y redirige los metabolitos haca la vía de las pentosas fosfato, clave para la generación de poder reductor en la célula. La sobreexpresión de TIGAR se ha descrito en múltiples tumores, así como en diferentes líneas celulares, lo que indica que este gen confiere una ventaja de crecimiento a estas células.
La presente tesis doctoral se ha centrado en estudiar la función metabólica de TIGAR en los tumores, así como los mecanismos que regulan su transcripción. El estudio se ha realizado en líneas celulares de cáncer de cérvix y de cáncer de pulmón en las cuales hemos podido corroborar que TIGAR ejerce una función bisfosfatasa sobre la fructosa-2,6-bisfosfato. TIGAR ha demostrado ser clave en la respuesta de las células HeLa al bloqueo de la glucólisis, ya sea por la inhibición de la expresión del gen PFKFB3 mediante la tecnología de RNA de interferencia, como por el bloqueo de la proteína PFK-2 mediante el fármaco 3PO. Estos estímulos de bloqueo de la glucólisis provocan un aumento del estrés oxidativo que a su vez conduce a una inducción de TIGAR mediada por la fosforilación de la proteína Akt en células Hela. La inhibición de la fosforilación de Akt previene la inducción de TIGAR.
También en células HeLa hemos estudiado los cambios metabólicos más importantes en respuesta a la sobreexpresión y a la inhibición de TIGAR. Ensayos metabolómicos han determinado que, aunque la varación de los niveles de TIGAR no provoca cambios significativos en cuanto a la abundancia de los metabolitos analizados, la inhibición de TIGAR condiciona el flujo de entrada de los metabolitos glucolíticos a ciclo de Krebs. Finalmente, y en relación a los mecanismos que regulan la transcripción de TIGAR, hemos podido comprobar que el factor de transcripción Nrf2, clave en la regulación de la actividad antioxidante de las células tumorales, controla la expresión de TIGAR en células Hela. En células de cáncer de pulmón, donde la sobre activación de Nrf2 se relaciona con la resistencia a la quimio y radioterapia, la relación entre Nrf2 y TIGAR parece no ser tan clara y es posible que otros factores jueguen un papel también importante en la regulación de TIGAR en este tipo de tumores.
Con los resultados presentados en esta tesis doctoral hemos contribuido a entender mejor el papel de TIGAR en el metabolismo tumoral y hemos sentado las bases para futuros estudios dirigidos al bloqueo de esta proteína en los tumores.
