Mri connectomics in movement disorders
- Autores: Alexandra Abos Ortega
- Directores de la Tesis: Carmen Junque Plaja (dir. tes.), Hugo César Baggio (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Domènec Ros Puig (presid.), Michel J Grothe (secret.), Carles Soriano Mas (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
ntroducción Las enfermedades neurodegenerativas parkinsonianas presentan una sintomatología compleja y variable. Entre los parkinsonismos, es importante distinguir entre enfermedad de Parklnson (PD) y parkinsonismos atípicos, es decir, enfermedades neurodegeneratlvas heterogéneas que presentan características parkinsonianas pero con evolución, prognosis y neuropatología diferente al PD. Dado que estas patologías parklnsonlanas pueden manifestar una slntomatotogía slmllar, especialmente en las fases Iniciales de la enfermedad, establecer una correcta diagnosis diferencial entre esos trastornos puede llegar a ser complicado. En los últimos años, se han ido introduciendo, como herramientas complementarias para el diagnóstico de trastornos del movimiento, técnicas de imagen sofisticadas como la resonancia magnética y la imagen médica nuclear. Particularmente, se ha demostrado que el uso de modelos de conectividad estructural y funcional es adecuado para caracterizar interacciones dinámicas entre diversas partes del cerebro. Esa representación permite tener un conocimiento más preciso y realista de cómo funciona el cerebro. Sin embargo, todavía hoy este abordaje no ha sido muy explorado en el ámbito de los parkinsonlsmos atípicos.
Objetivos La presente tesis se centra en el estudio de la enfermedad de Parklnson (PD) y de dos parkinsonismos atípicos -la atrofia multisistémica (MSA) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP)- mediante diversas técnicas de resonancia magnética (RM). El principal objetivo es caracterizar la conectividad cerebral asociada a los diferentes parkinsonlsmos, así como explorar su habilidad discriminante. Planteamos la hipótesis de que los trastornos neurodegenerativos parklnsonianos se caracterizan por cambios particulares de conectividad estructural y funcional, y que medidas extraídas de la red cerebral tienen potencial para ser utilizadas como blomarcadores para mejorar el diagnóstico diferencial de estos parklnsonismos.
Resultados La tesis se presenta como un compendio de cinco estudios. En el estudio 1, se reconstruyó el conectoma funcional para detectar diferencias entre pacientes PD según la presencia o ausencia de deterioro cognitivo leve (MCI). Las medidas de conectividad se combinaron con un algoritmo de aprendizaje automático (SVM) para evaluar si eran suficientemente informativas para distinguir correctamente a los pacientes de PO según su estado cognitivo. La muestra del estudio incluía dos conjuntos de datos: una muestra de entrenamiento formada por 70 pacientes con PD sin demencia (28 con MCI) y 38 participantes sanos (HC), y una muestra de validación de 25 pacientes de PD no dementes (8 con MDI) de una cohorte distinta. Al utilizar parámetros de conectividad derivados del conectoma funcional, se consiguió discriminar satisfactoriamente a los pacientes según su estado cognitivo. Además, el nivel de conectividad funcional de las conexiones seleccionadas para la clasificación estaba asociado con la memoria y el rendimiento de la función ejecutiva en el grupo PD. En el estudio 2, desarrollamos un nuevo método para analizar la conectividad, llamado "threshold-free network-based statistics" (TFNBS). El TFNBS permite detectar conexiones significativas mediante la identificación de componentes conectados en la red sin tener que establecer umbrales de significación a priori. Esta nueva metodología se basa en la combinación e inte ración de dos técnicas revias: el netwok-based statistics (NBS) y el threshold-free cluster enhancement (TFCE). En este estudio, los datos simulados se generaron a partir de los resultados entre pacientes PD y participantes sanos del estudio 1. El TFNBS mostraba un poder estadístico similar al del NBS, con posibles ventajas respecto a las tasas de error FWE y al número de conexiones falsas positivas. Ahora bien, la ventaja principal fue la posibilidad de asignar valores de valores p a nivel de conexión individual. Los pacientes con parklnsonlsmo atípico se analizaron en los estudios 3, 4 y 5. En el estudio 3, se extrajo la conectividad inter e intra red para caracterizar las diferencias funcionales entre pacientes con PD y MSA. La muestra de este estudio incluía 59 HC, 62 PD y 30 MSA. Se detectó una conectividad funcional reducida en pacientes con MSA entre el cerebelo y diversas redes corticales y subcorticales (red frontoparietal Izquierda, red sensoriomotora y red "sallence" y entre el cerebelo y subregiones estriatales. El estudio 4 se centró en describir la reducción de conectividad estructural, representada como una disminución de fibras, entre estructuras de materia gris profunda en pacientes con MSA. 54 HC, 31 pacientes con MSA y 65 pacientes con PD integraron la muestra. En pacientes con MSA, se observaron reducciones de número de fibras así como medidas anormales de difusión en las citadas estructuras, en comparación con pacientes de PD y HC. De modo complementario, en los estudios 3 y 4, se evaluó la capacidad discriminatoria de los parámetros de conectividad. Mediante estas medidas funcionales y estructurales, se consiguió distinguir de modo preciso a pacientes con MSA de pacientes con PD. El objetivo del último estudio era la caracterización de las anomalías de conectividad en la red estructural de pacientes con PSP en comparación con los participantes sanos. La muestra del estudio fue compuesta por 19 pacientes con PSP y 20 HC agrupados por edad, sexo y educación. Se encontró un número reducido de fibras cerebrales en los pacientes, predominantemente entre regiones frontales y estructuras de materia gris profunda. Tal como ya se describió con las MSA, las características de conectividad eran suficientemente Informativas para distinguir correctamente a aquellos pacientes que exhibían la enfermedad de PSP. Además, en esos pacientes se detectó una arquitectura de conectividad anormal que comprendía predominantemente la red formada por el lóbulo frontal y las estructuras de materia gris profunda.
Conclusiones Los resultados expuestos en esta tesis apoyan la Idea de que las enfermedades neurodegenerativas parkinsonianas exhiben patrones anómalos de conectividad y de que estos cambios están relacionados con las bases anatómicas-funcionales conocidas de esas enfermedades. Además, el trabajo presentado describe la utilidad de la conectividad para caracterizar la red patológica de los trastornos parkinsonianos, así como la aplicación de la conectividad derivada a partir de imágenes de resonancia magnética como potencial biomarcador para el diagnóstico diferencial de estas enfermedades. La Introducción del aprendizaje automático en la investigación biomédica ha presentado resultados prometedores en muchas áreas. En la presente tesis, se evalúa la habilidad discriminatoria de las medidas de conectividad cerebral, tanto estructurales como funcionales. Las técnicas de aprendizaje automático permiten no solo extraer características relevantes sino también evaluar si son suficientemente informativas para distinguir determinados grupos.
Para concluir, cabe resaltar que la conectividad ha demostrado ser útil para detectar particulares anomalías estructurales y funcionales en diferentes enfermedades parkinsonlanas y para ayudar a distinguirlas con precisión entre ellas a fin de identificarlas correctamente. A pesar de que los resultados expuestos en la presente tesis deben ser replicados y validados mediante estudios multicéntricos para corroborar estos hallazgos, consideramos que hemos encontrado pruebas sólidas para sugerir que la información obtenida a partir de parámetros de conectividad combinada con técnicas de aprendizaje automático podrían ayudar a encontrar posibles biomarcadores de resonancia magnética para el diagnóstico diferencial de parklnsonlsmos neurodegeneratlvos.
