Resumen de Aproximacions combinatorials per a la síntesis de quimioteques a amb esquelet aminoacídic. Introducció de derivats del grup guanidini como a motiu de diversitat
El principal objetivo de la Tesis Doctoral plantea la introducción de la Química Combinatoria para la obtención de nuevas moléculas bioactivas.
A largo de la Tesis se ha realizado en primera instancia un estudio metodológico para la obtención de tres tipos de moléculas (aminoprolina (Amp), 2,5-dicetopiperacinas (DKP) y hidantoínas) para su uso como moléculas centrales en la síntesis de quimiotecas. Una vez establecidos los métodos de obtención de las moléculas que actuarán como esqueleto central (scaffold) se han diseñado una serie de quimiotecas de distinta complejidad:
En primer lugar se ha combinado el esqueleto de Amp con la serie de los 20 aminoácidos naturales y a continuación se han diseñado y sintetizado dos quimiotecas que combinan el esqueleto de DKP ciclo(Pro-Xxx) en un caso con la serie de los 20 aminoácidos naturales (Quimioteca I) y en el otro caso con una serie de bases purínicas y pirimidínicas convenientemente derivatizadas (Quimioteca II).
Se ha estudiado la introducción del grupo guanidino, el cual ha sido incorporado sobre las moléculas de DKP ciclo (Arg-Lys) (Quimioteca IV), ciclo (Lys-Lys) (Quimioteca V) y ciclo (Lys-Asp) (Quimioteca VI) mediante la reacción de dichas moléculas con una serie de ácidos carboxílicos o aminas que contienen ya un grupo guanidino en su estructura. Algunos de los miembros de la Quimioteca VI han mostrado actividad inhibidora de triptasa de hasta un 85%.
También se ha estudiado el grupo guanidinio substituido, y en este caso se ha establecido una reacción para su obtención a partir de un grupo amino libre por reacción con una sal de aminio (o reactivos análogos). La reacción se ha optimizado para distintos agentes guanidilantes obteniendo en todos los casos rendimientos superiores al 90%. En base a esta reacción se han diseñado y sintetizado distintas quimiotecas que combinan moléculas de DKP (ciclo (Lys-Lys), Quimioteca VII) y hidantoinas (hid(Xxx-A
