Estudio del valor pronóstico de serpina e1 y su papel en el crecimiento y la diseminación metastática del carcinoma escamoso de cabeza y cuello
- Autores: Irene Arroyo Solera
- Directores de la Tesis: Ramon Mangues Bafalluy (dir. tes.), Miguel Ángel Pavón Ribas (codir. tes.), Albert Tauler Girona (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Miquel Quer Agustí (presid.), Marta Cascante Serratosa (secret.), Simó Schwartz Navarro (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
RESUMEN: En múltiples tipos tumorales, SERPINA E1 se asocia con una peor evolución clínica de los pacientes. En el carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), el aumento del nivel de expresión de SERPINA E1 por parte de las células tumorales se considera un evento frecuente pero todavía se desconoce si también tiene un papel determinante en la evolución clínica de los pacientes. En este trabajo de tesis doctoral estudiamos la relación del nivel de expresión de SERPINA E1 con el pronóstico de los pacientes con CECC en dos cohortes independientes de pacientes (estudio retrospectivo y prospectivo). En el estudio restrospectivo (n=80) los pacientes con niveles elevados de SERPINA E1 presentaron mayor riesgo de recidiva metastática (p=0.045) y una supervivencia libre de progresión (SLP) (p=0.022) y específica de cáncer (SEC) (p=0.040) más cortas que los pacientes con niveles bajos. En el estudio retrospectivo (n=180), el mayor nivel de SERPINA E1 se asoció con mayor probabilidad recidiva local (p=0.028) y metastática (p=0.029) en los pacientes, así como a peor supervivencia libre de recidiva local (SLRL) (p=0.022), peor SLP (p=0.002) y peor SEC (p=0.006). En un tercer estudio con una cohorte de pacientes incluida en The Cancer Genome Atlas (n=507), confirmamos la asociación entre el nivel de SERPINA E1 y la supervivencia de los pacientes con CECC, apareciendo el nivel de expresión de SERPINA E1 como un factor pronóstico independiente (p=0.027).
Además, en nuestros ensayos in vitro observamos que la sobre-expresión de SERPINA E1 en líneas celulares de CECC aumentó la capacidad de migración y la resistencia de las células tumorales a la apoptosis a través de las activación de Akt, a la vez que disminuyó su proliferación. Por otro lado, la infra-expresión de SERPINA E1 produjo los efectos opuestos.
El desarrollo de un modelo murino ortotópico en la cepa NSG nos permitió estudiar el efecto de SERPINA E1 en el crecimiento tumoral y la diseminación metastática de las células de CECC. En nuestro modelo in vivo, SERPINA E1 aumentó el crecimiento invasivo (p<0.000), la proporción de estroma (p=0.02) y la resistencia a la apoptosis en el tumor primario (p=0.001). Asimismo, incrementó la diseminación de las células tumorales a ganglios cervicales (p=0.009) y su tasa de crecimiento. En relación con las metástasis en pulmón, SERPINA E1 estimuló la dispersión de las células tumorales durante la colonización del pulmón (p=0.034) y favoreció la generación de focos tumorales de mayor tamaño (p=0.01).
En base a nuestros resultados con muestras de pacientes con CECC que son también consistentes con nuestros resultados obtenidos en los ensayos con líneas celulares de CECC y en el modelo in vivo, proponemos que la sobre-expresión de SERPINA E1 podría ser un marcador útil para estratificar a los pacientes en relación con su riesgo de recidiva.
