Resumen de Estudio de la expresión de los receptores hormonales nucleares durante el desarrollo y progresión del cáncer de mama
El cáncer de mama es una de las enfermedades malignas más extendidas en la mujer, abarcando hasta un 18% del total de los carcinomas. Las medidas terapéuticas tradicionales incluyen cirugía, radiación y quimioterapia, aunque en la actualidad se está estudiando la efectividad de diferentes tratamientos hormonales y la modulación de la respuesta biológica frente a los mismos; así, se ha obtenido una mejor respuesta en aquellos tratamientos en los que se combina la quimioterapia con la terapia hormonal (basada habitualmente en estrógenos y progesterona). No obstante, tras un periodo de terapia, muchas células tumorales desarrollan resistencia a los fármacos utilizados por lo que se hace necesario no sólo desarrollar nuevas estrategias preventivas y terapéuticas, sino hallar factores que permitan establecer un diagnóstico precoz y que contribuyan a un mejor conocimiento sobre la etiopatogenia del cáncer y la susceptibilidad del tumor a las diversas pautas quimioprofilácticas adyuvantes y quimioterapéuticas.
El estudio de la expresión de los receptores nucleares y su posible influencia en el desarrollo y progresión del cáncer de mama comenzó hace mas de dos décadas con la caracterización de los receptores de estrógenos y progesterona como importantes marcadores pronostico en el diagnostico de esta patologías. Sin embargo, hoy encontramos un vacío muy importante en la caracterización de la expresión de otros receptores miembros de la misma superfamilia principalmente, los recientemente caracterizados receptores huérfanos; además, la mayoría de los estudios centran su atención unicamente en los carcinomas más avanzados.
Esto hechos han motivado la realización de esta Tesis Doctoral en la que se ha abordado el estudio de la expresión de 19 receptores nucleares en diferentes patologías de la glándula mamaria humana en las que se han incluido tanto enfermedades benignas como carcinomas in situ e infiltrativos. Estos estudios se han realizado mediante el uso de técnicas de inmunohistoquímica y análisis de Western blot.
Los resultados obtenidos han determinado que: 1) las distintas patologías de la glándula mamaria presentan un perfil de expresión de receptores nucleares característico. Así, en patologías benignas destaca la expresión de los receptores RAR-alfa, RAR-beta, RXR-alfa, RXR-beta y AR. Los carcinomas in situ muestran una mayor expresión de RAR-alfa y RAR-beta, además de ER-alfa y TR-beta. En los carcinomas infiltrativos los receptores que tiene una expresión más relevante son PXR y las distintas isoformas de los RXRs en especial RXR-alfa. 2) DAX-1 parece modificar la localización intracelular de los receptores AR y ER-beta en los carcinomas infiltrativos. Además, su expresión esta relacionada con el estatus nodal, por lo que su presencia podría predecir un fallo de las terapias endocrinas. 3) La localización nuclear de VDR junto con RAR-alfa y RXR-alfa en carcinomas infiltrativos indicaría la formación de distintos heterodímeros, lo que explicaría la variabilidad en la respuesta (proliferación o apoptosis) a las terapias adyuvantes con retinoides y derivados de la vitamina D. 4) La presencia en el núcleo de las células neoplásticas de la isoforma 2 de PXR esta asociada con un menor tiempo libre de enfermedad y peor evolución. Este receptor actúa como factor de transcripción cuando heterodimeriza con RXR-alfa. 5) El receptor de glucocorticoides y el de mineralocorticoides regulan la expresión de la enzima ciclooxigenasa-2 La perdida de la expresión de GR en los carcinomas más agresivos implica una sobreexpresión de COX-2 y, por tanto, un aumento de la respuesta inflamatoria y de la progresión tumoral. Una posible herramienta terapéutica seria la inhibición de esta enzima mediante la activación del receptor mineralocorticoides. 6) La traslocación del núcleo al citoplasma de TR-alfa, junto con la presencia nuclear de TR-beta en lesiones proliferativas benignas y carcinomas in situ, esta relacionada con el aumento del índice de proliferación celular, por lo que su expresión citoplasmática podría ser indicativa de la transformación neoplásica.
