Resumen de Papel de bambi en la respuesta inmune de las mucosas y en el desarrollo de patología inflamatoria intestinal y de neoplasias secundarias
- español
BAMBI (BMP and Activin Membrane Bound Inhibitor) es una proteína que actúa como un inhibidor de la señalización por TGF-beta, BMPs y activinas a nivel de la membrana celular (Onichtchouk et al., 1999). En un estudio previo de nuestro laboratorio, se ha demostrado que BAMBI actúa como un reostato de la señalización por TGFβ, regulando la diferenciación funcional de los linfocitos T CD4+ naïve, positivamente hacia linfocitos Th17 con actividad proinflamatoria, y negativamente hacia células T reguladoras (Tregs) tolerogénicas. A su vez, hemos observado que los ratones deficientes en BAMBI (BAMBI-KO) están protegidos frente al desarrollo de distintas patologías autoinmunes como la artritis inducida por colágeno (CIA) o la psoriasis (Postigo et al., 2016; Álvarez, 2017). Por otra parte, BAMBI es un regulador de la actividad de los linfocitos B y la deficiencia en BAMBI potencia las respuestas inmunes humorales in vivo (Augustín, 2017). En base a estos hallazgos, en el presente trabajo de Tesis Doctoral se ha estudiado el papel potencial de BAMBI en la respuesta inmune de la mucosa intestinal (GALT) y en el desarrollo de patología inflamatoria intestinal.
En primer lugar hemos demostrado que BAMBI regula la composición del SI adaptativo del GALT, observando una disminución de las células Th17 en todas las localizaciones del GALT de los ratones deficientes en BAMBI (BAMBI-KO) en condiciones homeostáticas, y un aumento de las células B y células B del centro germinal, en correlación con el mencionado aumento de la inmunidad humoral. Así mismo, hemos observado que los ratones BAMBI-KO están protegidos frente al desarrollo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS). Esta protección es independientemente de la actividad funcional de las poblaciones inmunes reguladoras, y está asociada al genotipo intestinal. Por esto, hemos caracterizado la expresión de BAMBI en el epitelio intestinal (IEp), observando que se restringe al colon, lo que coincide con la distribución del proceso patológico. Además, el IEp de los ratones BAMBI-KO es más resistente a la apoptosis y presenta una permeabilidad reducida tras la exposición al DSS, y la ausencia en BAMBI se asocia con un aumento de los mecanismos de protección del IEp en el colon, como un incremento de inmunoglobulinas en heces y de la expresión de defensinas en estado basal.
Por otra parte, la composición de la microbiota tiene un papel fundamental en el desarrollo de inflamación intestinal (Brinckman, 2013). Si bien, no se encontraron diferencias significativas en la composición global de la microbiota bacteriana entre ratones BAMBI-KO y los correspondientes controles no transgénicos, la protección de los ratones BAMBI-KO frente al desarrollo de colitis-DSS se relaciona con una expresión de determinadas especies de Bacteroidetes, y el bloqueo del receptor bacteriano NOD2, conlleva a pérdida de dicha protección.
Finalmente, la ausencia de BAMBI también confiere protección frente al desarrollo de cáncer de colon secundario a inflamación crónica.
Como conclusión general, nuestro estudio permite identificar a BAMBI como una molécula implicada en la regulación de la funcionalidad del IEp y como una posible diana terapéutica en enfermedad inflamatoria intestinal y cáncer de colon.
Álvarez, P. (2017). “BAMBI, una nueva diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.” Tesis Doctoral. Universidad de Cantabria.
Augustín, J. J. (2017). “Papel de BAMBI en la regulación de la respuesta inmune humoral.” Tesis Doctoral. Universidad de Cantabria.
Brinckman, B. M., Becker, A., Ayiseh, R. B., Hildebrand, F., Raes, J., Huys, G., and Vandenabeele, P. (2013). “Gut microbiota affects sensitivity to acute DSS-induced colitis independently of host genotype.” Inflammatory Bowel Diseases, 19(12), 2560–2567.
Onichtchouk, D., Chen, Y. G. , Dosch, R., Gawantka, V., Delius, H., Massague, J. and Niehrs, C. (1999). “Silencing of TGF-beta signalling by the pseudoreceptor BAMBI.” Nature 401(6752): 480-485.
Packey, C. D., and Sartor, R. B. (2008). “Interplay of commensal and pathogenic bacteria , genetic mutations, and immunoregulatory defects in the pathogenesis of inflammatory bowel disease.” Cell, 158(5), 1000-1010.
Postigo, J., Iglesias, M., Alvarez, P., Jesus Augustin, J., Buelta, L., Merino, J. and Merino, R. (2016). “Bone Morphogenetic Protein and Activin Membrane-Bound Inhibitor, a Transforming Growth Factor beta Rheostat That Controls Murine Treg Cell/Th17 Cell Differentiation and the Development of Autoimmune Arthritis by Reducing Interleukin-2 Signaling.” Arthritis Rheumatol 68(6): 1551-1562.
- English
We have previously shown that BAMBI (Bone Morphogenetic Protein and Activin Membrane Bound Inhibitor), an inhibitor of TGFβ signaling at the cell membrane level, inhibits the differentiation of CD4 + T lymphocytes into tolerogenic T-regulatory cells (Tregs) and enhances that of Th17 proinflammatory cells. In turn, we observed that the absence of BAMBI increases the differentiation of Treg and protects mutant mice against the development of different autoimmune pathologies such as collagen-induced arthritis or psoriasis. In this Doctoral Thesis we have studied the role of BAMBI in the immune response of the intestinal mucosa (GALT) and in the development of inflammatory bowel pathology. We demonstrate that BAMBI regulates the composition of the adaptive immune system of GALT and that BAMBI-KO mice are protected against the development of colitis induced by sodium dextran sulfate (DSS). We have also observed that this protection is secondary to the absence of BAMBI in the intestinal epithelium, which is more resistant in BAMBI-KO mice, and that the intestinal microbiota plays a fundamental role in this protection. The absence of BAMBI also confers protection against the development of colon cancer secondary to chronic inflammation.
