Resumen de Estudio de un cribado diagnóstico y terapéutico de la neoplasia intraepitelial y cáncer escamoso anal en hombres vih que tienen sexo con hombres
Introducción El carcinoma escamoso de ano (CA), relacionado etiológicamente con la infección por el virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR), presenta una escasa incidencia en la población general, pero una preocupante, excesiva y progresiva incidencia en grupos de riesgo reconocido, situación relacionada con diversos factores socio-sanitarios como la educación sexual y la prevención. Determinados factores de riesgo como la propia infección por VPH-AR, hombres que tienen sexo con hombres (HSH) y estados de inmunosupresión, entre los que destaca la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), condicionan este gran aumento de la incidencia del CA, favorecido por el característico ciclo de vida del VPH.
Los hombres infectados por el VIH que tienen sexo con hombres constituyen el grupo de mayor riesgo para desarrollar CA y en ellos se han estudiado las diversas estrategias de cribado de la neoplasias intraepiteliales anales (AIN), precursoras necesarias del CA invasivo. Con riesgo decreciente, pueden desarrollar CA las mujeres y hombres VIH positivos, HSH-VIH negativos, mujeres con antecedente de cáncer de cérvix uterino (CC) o neoplasia intraepitelial de cérvix (CIN) de alto grado y pacientes con inmunosupresión de diversa causa (primaria o secundaria a tratamiento inmunosupresor).
El cribado de las lesiones anales puede ser simple (tacto ano-rectal, toma de muestra citológica, con o sin test de detección del VPH-AR), o complejo mediante anoscopia de alta resolución (AAR), este último puede ser de diagnóstico y seguimiento evolutivo, o de diagnóstico, tratamiento y seguimiento. La adopción de uno u otro depende del criterio clínico de los especialistas implicados y de las posibilidades económicas de los sistemas sanitarios. La ausencia de algún tipo de control en los grupos de riesgo solo tiene una evolución epidemiológica posible: formar parte de un subgrupo no controlado de individuos con mayor posibilidad de evolucionar a CA, cuya evidencia más documentada es la de los pacientes HSH-VIH con incidencia de 70-144/100.000h (10, 11), cifra que multiplica a la del CC antes de su exitoso cribado poblacional. El estudio ANCHOR (Anal Cancer/HSIL Outcomes Research) se está realizando desde hace un año en EEUU y constituye el mayor esfuerzo para la consecución de conclusiones definitivas que permitan la aceptación y el consenso sobre la sistemática de cribado más efectiva de lesiones anales. En él se sigue a un subgrupo de pacientes de riesgo mediante cribado de diagnóstico y seguimiento, y a otro subgrupo mediante diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Sin embargo sus resultados no se conocerán hasta 1923, tiempo en el cual deberemos seguir cribando a estos pacientes de riesgo con una metodología consensuada entre los grupos de mayor experiencia, de lo contrario, esta población seguirá al albur de la progresión oncogénica de la infección por el VPH-AR. También será de gran ayuda la identificación de biomarcadores predictores de evolución maligna y la mejora del tratamiento vía intraluminal (intra-anal), sin detrimento de la aportación que la vacunación VPH demuestre en la profilaxis y tratamiento de las lesiones intraepiteliales anales de alto grado o HSIL (AIN-2/3).
Material y Método Proyecto aprobado por el Comité ético de Galicia con el código Nº 2013/059 con los correspondientes consentimientos informados. Es un estudio prospectivo observacional y de intervención de una sistemática de cribado diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las AIN en pacientes HSH-VIH controlados en el Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (Galicia, España). El objetivo general es la valoración de la factibilidad y efectividad de la metodología diagnóstica y terapéutica utilizada, basándonos en los resultados de los estudios de prevalencia (de la infección VPH-AR y de las alteraciones citológicas e histológicas) y del estudio de seguimiento. Realizamos un primer estudio transversal de prevalencia que selecciona a la población a estudio (HSH-VIH) y nos permite conocer la prevalencia de infección por VPH-AR y de las alteraciones citológicas anales. Un segundo estudio de transversal de prevalencia permite seleccionar a los pacientes con indicación de AAR diagnóstica y conocer la prevalencia de alteraciones histológicas anales. Un tercer estudio prospectivo de seguimiento se realiza en todos los pacientes de la cohorte a los que se les realizó AAR; en ellos se estudia la evolución histológica (progresión) del diagnóstico basal y la respuesta al tratamiento (curación/no curación) de las HSIL (AIN-2/3) en el transcurso del estudio.
Intervenciones. Exploración física ano-rectal, estudio citológico anal (Thinprep Pap test de Hologic Inc.), test de detección del VPH-AR (sistema cobas 4800 HPV test de Hoffmann-La Roche Ltd.), anoscopia de alta resolución (colposcopio Carl Zeiss 150 FC), y tratamiento electroablativo de las AIN de alto grado (AIN-AG) (coagulador de infrarrojos Lumatec proctológico o bisturí eléctrico de Valley Lab.).
Resultados de prevalencias Descripción de variables clínico-epidemiológicas basales Se seleccionaron 264 pacientes residentes en Vigo y área de referencia, según los criterios referidos en metodología, de ellos 89% fueron europeos y 11% latinoamericanos. El porcentaje de españoles fue de 86%, y la edad media de los participantes en el estudio fue de 43 años (rango: 22-79). La mediana del número de parejas sexuales diferentes en el año anterior a la inclusión en el cribado fue de 2 (0-300 parejas). La mayoría (75,4%) reconocían practicar sexo activo y pasivo, mientras que el sexo pasivo lo practicaban el 14,8%, y el activo el 9,8%. Casi la mitad de los pacientes (48,1%) refirieron no haber utilizado preservativo en sus relaciones sexuales en el último año. El porcentaje de pacientes con terapia antirretroviral (TAR) fue 75,4% con una media de 59,4 meses de tratamiento (rango: 1-283), el 78,9% de ellos con carga viral <20 copias/ml. La mediana del recuento nadir de linfocitos CD4 y del actual fue de 348 (2-1.628) y 669 (21-1.805) células/µl, respectivamente.
Resultados del estudio de prevalencia de la infección VPH-AR Se realizó el test de detección VPH-AR a los 264 pacientes incluidos en el estudio, resultando positivo en 226, con una prevalencia global de 85,6%. De ellos, 109 (48,4%) tenían un resultado citológico NAMC. El VPH 16 se detectó en 105 (39,8%), el VPH 18 en 44 (16,7%), y uno o más VPH-AR no VPH 16 no 18 en 210 (79,5%).
En relación con las variables clínico-epidemiológicas, existió una relación estadísticamente significativa entre la infección VPH-AR con el número de parejas sexuales durante toda la vida y con el tabaquismo. La mediana del número de parejas durante toda la vida en pacientes con infección VPH-AR fue 57,5 vs 20 en VPH-AR negativos, p=0,048. De 218 fumadores activos 110 (50,5%) eran VPH-AR positivos, mientras que 11 (31%) de los 24 identificados como no fumadores eran VPH-AR negativos, p=0,033.
Prevalencia de las alteraciones citológicas La prevalencia de alteraciones citológicas en los 264 hombres VIH-HSH seleccionados fue de 47,5%: ASCUS 52 (19,7%), LSIL 58 (22%), HSIL 14 (5,6%), citología NAMC 139 (52,4%), 1 muestra no válida.
En relación con las variables clínico-epidemiológicas, la presencia de alteraciones citológicas se asoció con: edad menor (edad media 38 vs 46 años) p<0,001; no utilización de preservativo en el último año (53,6% de los 125 que no utilizaron preservativo vs 41% de los 135 que lo utilizaron), p=0,043. Solo se apreció una tendencia inversa entre alteraciones citológicas ≥ ASCUS y recuento inferior a 200 CD4/µL p=0,098 en el momento de la toma de muestra citológica. Al analizar las variables numéricas, solo hallamos diferencias estadísticamente significativas con el tiempo con un recuento <200 de linfocitos CD4 (mediana y media de 6 y 25 vs 1,9 y 25 meses, respectivamente), p=0,01 y con el valor máximo histórico de la carga viral (mediana de 3.000 vs 100.000 copias/ml), p=0,038.
Las alteraciones citológicas se asociaron con la presencia de infección por cualquier VPH-AR, p=0,01 y con la infección única por VPH 16 y/o VPH 18, p<0,001.
Prevalencia de las alteraciones histológicas Se seleccionaron a 209 pacientes para exploración mediante AAR. La biopsia demostró histología alterada en 82 pacientes (39,2%), mucosa escamosa de tipo benigno en 32 (15,3%), y no se realizó biopsia en 91 casos (43,5%) al no observar alteraciones sospechosas en la AAR. Las biopsias no válidas fueron 4 (1,9%). La mediana del número de biopsias por AAR fue 1 (rango 0-4). No se realizaron biopsias ciegas.
En relación con las variables clínico-epidemiológicas, los pacientes con histología alterada presentaron una edad menor (40±10,9 vs 44±11,8 años), p=0,020. El tiempo con linfocitos CD4 <200/µl se relacionó con una mayor probabilidad de presentar HSIL (AIN-2/3), >14 meses (IC95%: 0,6-27,1), p=0,024. Al comparar pacientes con histología HSIL (AIN-2/3) vs no HSIL (AIN-2/3), apreciamos diferencias significativas en pacientes con hepatitis C (OR: 10,9; IC95%: 2,6-46,1).
Al relacionar las variables virológicas, la presencia de infección por VPH 16 presentó una probabilidad de aproximadamente 50% de presentar o no AIN de cualquier grado. Si el VPH 16 no estaba presente, la probabilidad de presentar AIN era menor (38/123, 30,9%).
Sensibilidad y especificidad Para el análisis de los parámetros de sensibilidad y especificidad se utilizó la biopsia anal como referencia estándar. La sensibilidad y especificidad de la detección de VPH-AR respecto al hallazgo de histología alterada fue de 40% y 56% (VPP: 95%, VPN: 4%). Sin embargo, si solo consideramos la presencia de VPH 16 en relación con la histología alterada y con la histología HSIL (AIN-2/3), la especificidad aumenta a 67% y 88% respectivamente, con una correspondiente disminución de la sensibilidad a 49% y 24% respectivamente.
La sensibilidad y especificidad de la citología alterada ≥ASCUS respecto a la histología fue de 61% y 85% (VPP: 83%, VPN: 64%), respectivamente, sin embargo esta sensibilidad se reduce al 29% frente al diagnóstico de HSIL (AIN-2/3), con gran incremento de la especificidad (97%). También encontramos una menor sensibilidad (64%) con mayor especificidad (86%) al enfrentar la citología HSIL con la histología HSIL (AIN-2/3).
Resultados del estudio de seguimiento El seguimiento se realizó en los 209 pacientes sometidos a AAR inicial.
Resultado del seguimiento de los pacientes de bajo riesgo Descripción clínico-epidemiológica basal El grupo de bajo riesgo estaba constituido por 174 pacientes seleccionados por histología LSIL (AIN-1) o sin AIN, y siguieron control anual mediante AAR. De ellos, 47 (27,2%) presentaron histología LSIL (AIN-1) y 126 (72,8%) no presentaron AIN [32 (15,3%) con histología negativa, y 93 (53,4%) con AAR negativa]; El tiempo medio de seguimiento al final del estudio fue de 15 meses.
El 46,7% referían consumo activo de tabaco. En relación a los hábitos sexuales, la mediana del número de parejas en el último año fue de 2 con un rango entre 1 y 8. El 76,4% referían practicar sexo activo y pasivo mientras el 15% practicaban únicamente sexo activo. El uso del preservativo en el último año se limitó al 50,3%. El antecedente de ETS más habitual resultó ser la sífilis (38,2%). La mediana del tiempo desde el diagnóstico de la infección VIH fue de 7 años, clasificándose en estadio A el 68,2% y en estadio C el 15,3%. La media del recuento nadir de linfocitos CD4 fue de 382 y en el momento de la AAR de 693 CD4/µL. El 77,3% de los pacientes recibían tratamiento TAR, y la carga viral era indetectable en el 61,4% de todos los pacientes incluidos.
En relación con las variables virológicas, la infección por VPH-AR se identificó en 166 (95,4%). El VPH 16 se detectó en 73 pacientes (42%), el VPH 18 en 33 (19%), y el VPH-AR no VPH 16 no VPH 18 en 133 (77%).
Como corresponde a la condición de pacientes de bajo riesgo, los hallazgos citológicos basales del seguimiento presentaron un porcentaje bajo de HSIL (2,9%) y elevado de NAMC y LSIL (75,9%).
Resultados de la progresión histológica de los pacientes de bajo riesgo De los 174 pacientes de bajo riesgo, a 118 se les realizó el primer control mediante AAR, el resto fue controlado mediante cribado simple por presentar histología negativa basal y estudio citológico/virológico negativo.
La progresión histológica ocurrió en 14 (8,04%) de los pacientes durante el seguimiento. De estas 14 incidencias, 10 fueron HSIL (AIN-2) (71,4%) y 4 fueron HSIL (AIN-3) (28,6%). Se desarrollaron a partir de 11 (78,6%) diagnósticos de histología negativa o AAR negativa basal, y de 3 (21,4%) diagnósticos de LSIL (AIN-1) basal. La edad media de los pacientes que progresaron histológicamente fue de 46,6 años, superior a la edad media de los no progresores (42,2 años). Sin embargo, no se demostró relación significativa entre la progresión y no progresión de los pacientes de bajo riesgo con las variables clínico-epidemiológicas.
La cronología de la progresión histológica de las 14 incidencias HSIL (AIN-2/3) durante el seguimiento fue: 8 en el 1º control [7 HSIL (AIN-2) y 1 HSIL (AIN-3)], 2 en el 2º control [1 HSIL-AIN2) y 1 HSIL (AIN-3)], 3 en el 3º control [2 HSIL (AIN-2) y 1 HSIL (AIN-3)], y 1 en el 5º control [1 HSIL (AIN-2)].
Existió una tendencia a la probabilidad de desarrollar incidencia HSIL (AIN-2/3) en los pacientes con persistencia viral en las que participa en VPH 16, p=0,077. En sentido contrario, encontramos una menor incidencia de HSIL (AIN-2/3) en los pacientes con infección única por VPH-AR no VPH 16 no 18.
Respuesta al tratamiento sistemático de las incidencias HSIL (AIN-2/3) La curación (histología negativa o AAR negativa) ocurrió en todos los casos, excepto una metacronía diagnosticada en el último control, cuyo tratamiento y curación se produjo fuera de fechas del estudio, considerándose no curación. En los pacientes incidentes, la citología basal y la final presentaron hallazgos similares.
Resultado del seguimiento de los pacientes de alto riesgo Descripción clínico-epidemiológica basal De los 209 pacientes sometidos a seguimiento, 35 (16,8%%) presentaron HSIL (AIN-2/3) basal, siendo considerado pacientes de alto riesgo. Desglosadas, 24 (68,6%) fueron HSIL (AIN-2) y 11 (31,4%) fueron HSIL (AIN-3), entre las cuales se incluyó al CA escamoso prevalente en estadio St.IIIa (T2N0M0). La edad media fue de 40,8 (24-61 años) con un tiempo de seguimiento medio de 30,5 (6,1-42,5 meses). Las características basales de estos 35 pacientes no difieren con las descritas en el estudio de prevalencia de alteraciones histológicas de alto grado basales respecto a las variables clínico-epidemiológicas, virológicas, citológicas e histológicas. La localización de 26/35 HSIL (AIN-2/3) ocurrió en la ZTA. En cuanto a la extensión, 19 fueron focales, 2 multifocales, y 14 extensas (3 de ellas circunferenciales o casi circunferenciales).
Respuesta al tratamiento en los pacientes de alto riesgo Se trataron mediante electroablación a los 35 pacientes con diagnóstico de HSIL (AIN-2/3) basal, excepto un paciente sometido a amputación abdomino-perineal por CA escamoso prevalente.
Curaciones: Al final del estudio, la curación se obtuvo en 29 (82,9%) de los 35 pacientes y la no curación en 6 (17,1%).
No curaciones: De los 6 pacientes que se consideraron no curaciones finales, 4 presentaron HSIL (AIN-3) y 2 HSIL (AIN-2). Incluimos en las HSIL (AIN-3) a 1 CA escamoso anal incidente metacrónico diagnosticado en el último control, y a 2 HSIL (AIN-2/3) cuyos tratamientos y/o curaciones se verificaron fuera de fecha.
En los controles de seguimiento de los pacientes de alto riesgo se presentó un total de 19 persistencias, 3 recurrencias y 12 metacronías, entre las que incluimos las 2 incidencias de CA escamoso metacrónico. Aunque la persistencia y la metacronía fueron más frecuentes en los primeros controles y disminuyeron paulatinamente en los controles sucesivos, su presentación se manifestó en cualquier fase evolutiva.
Relación de las variables clínico-epidemiológicas con la respuesta al tratamiento de las HSIL (AIN-2/3) basales Solo identificamos una relación significativa con la probabilidad de peor evolución en los pacientes con estadio VIH C vs A y B clínicos, p=0,02. Apreciamos una tendencia a mayor probabilidad de curación de las HSIL histológicas en pacientes de menor edad: 47 ±3 años vs 39 ±2 años, p=0,065, así como a la no curación en aquellos pacientes con mayor tiempo desde el diagnóstico VIH y en pacientes con estadio 3 inmunológico (<200 CD4), p=0,066. Respecto al recuento CD4 <200 vs CD4 >200 en el momento de la AAR basal, observamos una peor evolución en los pacientes más inmunodeprimidos, p=0,006 (solo 1 de 4 pacientes con recuento CD4 <200 basal lograron curación). El resto de las variables clínico-epidemiológicas del estudio, no mostraron resultados estadísticamente significativos.
VPH-AR al final del estudio en los pacientes de alto riesgo Básicamente, la participación de la infección por VPH 16 y/o VPH 18 basal se redujo de 29 a 14 casos finales; la participación de la infección por VPH-AR (no VPH 16 no 18) al final del estudio se redujo de 32 a 24 casos, mientras que el número de pacientes con test VPH-AR negativo aumentó de 1 a 5 casos. El aclaramiento fue total en 4 pacientes (11,4%), y parcial en 10 (28,6%).
Hallazgos citológicos al final del estudio en pacientes de alto riesgo Básicamente, los hallazgos citológicos basales en los pacientes con HSIL (AIN-2/3) fueron 2 NAMC, 12 ASCUS, 12 LSIL, 8 HSIL y 1 muestra inadecuada. Los hallazgos finales, en cambio, fueron 12 NAMC, 7 ASCUS, 7 LSIL, 4 HSIL y 1 muestra inadecuada.
Progresión histológica de los pacientes de alto riesgo Ninguna HSIL (AIN-2/3) tratada presentó progresión histológica focal a CA invasivo.
Incidencia acumulada de CA y HSIL (AIN-2/3) En los 209 pacientes de seguimiento, la incidencia acumulada de CA escamoso fue 3 (1,44%), obtenida de la suma de 1 CA prevalente y 2 CA incidentes metacrónicos diagnosticados en el transcurso del seguimiento de pacientes con HSIL (AIN-2/3) basal.
Incidencia acumulada de HSIL (AIN-2/3) En los 209 pacientes de seguimiento, la incidencia acumulada de HSIL (AIN-2/3) fue de 49 pacientes (23,4%), obtenida de la suma de las 35 HSIL (AIN-2/3) prevalentes y las 14 HSIL (AIN-2/3) incidentes desarrolladas en el transcurso del estudio de seguimiento de los 174 pacientes de bajo riesgo.
Discusión Hemos logrado implementar un programa de cribado en la fase inicial de nuestro estudio y desarrollarlo en la consecutiva fase de seguimiento. Nuestra experiencia al implementar un programa de cribado para el cáncer anal y sus lesiones precursoras en pacientes hombres HSH-VIH nos ha permitido demostrar: 1) una alta prevalencia de infección anal por VPH-AR, 2) alta prevalencia de alteraciones citológicas anales, 3) alta prevalencia de pacientes con HSIL (AIN-2/3), 4) aceptable operatividad diagnóstica con la metodología aplicada, 5) no diferencia de los resultados del estudio en una ciudad media española respecto a los realizados en grandes ciudades.
El estudio descriptivo de las variables clínico-epidemiológicas ha encontrado que la prevalencia de la infección VPH-AR, y de alteraciones citológicas e histológicas, es similar a la de los estudios más relevantes. Se ha evidenciado un déficit importante de medidas de información y prevención respecto a hábitos de riesgo relacionados con la infección VPH-AR, lo cual induce a poner en marcha medidas de mejora.
Destaca una prevalencia e incidencia elevada de alteraciones citológicas ASCUS y un nivel de recuento de linfocitos CD4 en el momento de la AAR inicial algo superior a la observada en estudios relevantes.
Destacamos nuestra elevada especificidad (82%) e inferior sensibilidad (64%) de la citología frente a la histología, lo cual puede estar relacionado con el empleo sistemático de la doble impregnacion con ácido acético y solución de Lugol, que como refiere Palefsky, permite identificar las lesiones acetoblancas-lugol negativas, dirigir selectivamente la biopsia, y aumentar la especificidad del estudio (20).
Respecto al estudio de seguimiento en los 174 pacientes con LSIL (AIN-1) basal, histología negativa o AAR negativa, destacamos la incidencia de HSIL (AIN-2/3) en 14 pacientes (8%), así como su buena respuesta al tratamiento sistemático mediante electroablación.
Respecto al seguimiento de los 35 pacientes con HSIL (AIN-2/3) basales -considerados pacientes de alto riesgo- destacamos la mayor prevalencia de HSIL (AIN-2) y una muy buena respuesta al tratamiento sistemático, aunque algo inferior a la obtenida en los pacientes de bajo riesgo con incidencias HSIL (AIN-2/3). En general, las 29 curaciones al final del estudio se han conseguido más lentamente en las HSIL (AIN-2/3) basales, a expensas de una elevada tasa de persistencias/recurrencias, metacronías. Por este motivo, estos resultados actuales han de seguir reevaluándose en controles sucesivos.
Resulta trascendente que ninguna de las HSIL (AIN-2/3) tratadas desarrolló CA en el transcurso del seguimiento, ya que los 2 CA incidentes ocurrieron en localizaciones diferentes a las de las HSIL (AIN-2/3) en seguimiento.
