Caracterización paramétrica de un modelo animal de activación inmunológica prenatal para su aplicación al estudio de la patología dual

• Autores: Raquel Santos Toscano
• Directores de la Tesis: Alejandro Higuera Matas (dir. tes.), Emilio Ambrosio Flores (codir. tes.)
• Lectura: En la UNED. Universidad Nacional de Educación a Distancia ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Nuria del Olmo Izquierdo (presid.), Laura Orío Ortiz (secret.), Maria Antonietta De Luca (voc.)
• Materias:
  • Psicología
    • Psicofarmacología
      • Abuso de drogas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  e-spacio (pdf)  e-spacio 
• Resumen

  • Los trastornos del espectro esquizofrénico constituyen la psicopatología más debilitante y difícil de tratar. Siendo muchos los factores que contribu¬yen a tal dificultad, uno de ellos merece especial atención: el de la comorbilidad con un trastorno adictivo, condición que se ha venido a denominar Patología Dual. Existe muy poca investigación desde el punto de vista preclínico sobre la Patología Dual quizás, en parte, por la falta de buenos modelos animales de síntomas esquizofrénicos. Por ello, el objetivo principal de la presente tesis doctoral ha sido realizar una caracterización exhaustiva de las variables que pudieran participar en el establecimiento de un modelo de síntomas esquizofrénicos. A este respecto, nos hemos basado en el modelo de la activación inmunológica prenatal y su posible efecto sobre el desarrollo del sistema nervioso central.

    En primer lugar, estudiamos en un modelo de activación inmunológica prenatal, tal como lo propusieron Borrell y colaboradores en el año 2002, si dicha activación pudiera afectar a la conducta de autoadministración intravenosa de cocaína, dado que el paradigma de autoadministración intravenosa de drogas está considerado ser el mejor modelo animal que remeda la drogadicción en humanos. A tal fin, en nuestra primera serie de experimentos estudiamos la descendencia adulta (machos y hembras) de ratas de la cepa Wistar gestantes expuestas a la endotoxina bacteriana lipopolisacárido (LPS) mediante inyecciones subcutáneas, du¬rante todos los días de la gestación, de una dosis de 2 mg/kg. Como prueba del establecimiento de la sintomatología “psicótica” en esos animales se realizaron pruebas de filtrado sensoriomotor (en el paradigma de la inhibición por prepulso de la respuesta de sobresalto). Posteriormente, se realizaron los experimentos de autoad¬ministración intravenosa de cocaína bajo diferentes programas de reforzamiento (razón fija 1, 5, razón progresiva…) y también de control de la autoadministración de comida. Este estudio fue el primero que se hizo en la literatura científica sobre el tema pero, a pesar de algunos resultados preliminares interesantes, la conducta de los animales en las diferentes pruebas, a lo largo de diferentes rondas de replicación, no fué consistente.

    En una segunda serie de experimentos, modificamos los parámetros de la activación inmunológica prenatal, tal y como sugirieron Romero y colaboradores en 2010. Estas modificaciones consistieron en una reducción de la dosis (a 1 mg/kg) de la endotoxina y en el régimen de administración de la misma durante la gestación, de modo que se hizo en días alternos en lugar de todos los días. De nuevo nos encontramos con un patrón de resultados poco consistentes en los estudios de inhibición por prepulso en las diferentes rondas de replicación que realizamos y, además, la activación inmunológica prenatal no afectó a la conduc¬ta de autoadministración de cocaína. En este segundo grupo de experimentos también quisimos hacer una prueba de concepto con el modelo y ver si podíamos encontrar algún biomarcador periférico (dentro de un conjunto de células inmunes seleccionadas previamente) que pudiera ser sensible a los efectos de la activación inmunológica prenatal. Los resultados apuntaron a que una subpoblación de granulocitos, aquellos que expresaban el receptor dopaminérgico D3, difería en su número dependiendo de la activación inmunológica prenatal experimentada. A pesar de estos interesantes resul¬tados, nuestro principal objetivo, encontrar un modelo fiable de síntomas esquizofré¬nicos, seguía encontrando dificultades. En una tercera serie de experimentos, decidimos adoptar un modelo (des¬crito por Fortier y colaboradores en 2007) basado en una activación inmunológica más restringida en el tiempo (días gestacionales 15 y 16), de mayor intensidad (una dosis de 100 μg/kg administrados por la vía intraperitoneal) y en una cepa de ratas (Sprague-Dawley) que mostraba mayor estabilidad en la inhibición por prepulso de la respuesta de sobresalto. En este caso realizamos una caracterización más exhaustiva, estudiando los niveles de ci-toquinas proinflamatorias, tras el desafío inmunológico, en varios compartimentos de la interfaz madre-feto (plasma sanguíneo e hipocampo materno, placenta, cerebro fetal y líquido amniótico). También estudiamos algunos comportamientos que son remi¬niscentes de los síntomas negativos en la esquizofrenia (alteraciones en la interacción social y conductas relacionadas con la ansiedad), así como de los síntomas cognitivos de la enfermedad (alteraciones en la memoria de trabajo, analizada en el laberinto en T). Usando este modelo de activación inmunológica, obtuvimos déficits en la inhibición por prepulso de la respuesta de sobresalto, déficits en la memoria de trabajo y una potenciación en la habituación de la respuesta de sobresalto en las hembras expuestas a LPS durante la gestación. A pesar de que, a luz de estos resultados, y de la elevación de citoquinas, hipotermia y pérdida de peso en las madres tras el desafío inmunológico, el modelo parecía estar funcionando, no encontramos diferencias significativas en la conducta de autoadministración de cocaína en ninguna de las fases estudiadas (adquisición, extinción, recaída inducida por claves), ni alteraciones en la curva dosis-respuesta a la droga de ninguno los grupos experimentales de machos y hembras Tomando en conjunto todos estos datos, los resultados de esta Tesis Doctoral parecen sugerir que, si bien las hipótesis del neurodesarrollo como origen etiológico de los trastornos del espectro esquizofrénico pueden tener base empírica, la comorbilidad observada entre estas patologías y los desórdenes adictivos no obedece a un mecanismo biológico común, de manera que, quizás, algunos factores que sólo operan en seres humanos (aspectos sociales, económicos, educativos…) son los que podrían explicar mejor el complejo fenómeno de la Patología Dual.