Resumen de Análisis de los niveles valle de infliximab y adalimumab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal durante la fase de inducción de la revisión. Valor predictivo del fallo primario
Los agentes anti-TNF son eficaces en la inducción y el mantenimiento de la remisión en los pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EICI), aunque un 10-15% son no respondedores primarios y hasta un 40% pierden la respuesta en el seguimiento. Se ha observado una elevada variabilidad interindividual en las concentraciones séricas de anti-TNF para una misma dosis. La causa más frecuente, aunque no exclusiva, de esta variabilidad se relaciona con la aparición de anticuerpos neutralizantes. Diferentes estudios han demostrado la existencia de correlación entre la presencia de anticuerpos neutralizantes, concentraciones séricas de fármaco y respuesta clínica en términos de efectividad o efectos adversos, de manera que niveles valle de fármaco dentro del rengo terapéutico se asocian a mejor respuesta clínica mientras que niveles bajos se asocian a mayor probabilidad de fracaso terapéutico.
Sin embargo, desconocemos si durante la fase de la inducción de la remisión con un agente biológico en los pacientes con EICI, donde la carga inflamatoria, expresada fundamentalmente por el TNF-α, es más elevada y variable de unos pacientes a otros el ajuste de la dosis por niveles permitiría controlar mejor el proceso inflamatorio y reducir el número de fallos primarios al tratamiento.
Por lo tanto, la individualización farmacoterapéutica de estos tratamientos con la ayuda de la monitorización de las concentraciones séricas del medicamento biológico evita la utilización de tratamientos innecesarios, mejora su efectividad y reduce la frecuencia de efectos adversos de una forma eficiente y racional.
OBJETIVOS: 1. Principal: a. Analizar de forma prospectiva los niveles valle (TLI) y formación de anticuerpos anti-fármaco (ADA) de infliximab (IFX) y Adalimumab, en una cohorte de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EICI) durante la fase de inducción de la remisión (semanas 8-12).
2. Secundarios: a. Definir los fracasos primarios en esta cohorte de pacientes.
b. Evaluar las características farmacocinéticas definidas por el análisis del aclaramiento plasmático en el grupo de pacientes con pérdida de respuesta durante el seguimiento (12 meses).
c. Establecer la correlación entre remisión y respuesta clínica, marcadores biológicos de actividad (PCR, calprotectina) y TLI / ADA.
d. Analizar la eventual correlación entre curación mucosa al final del seguimiento (12 meses) y niveles de fármaco anti-TNF.
e. Intentar definir factores predictivos de fracaso primario durante la inducción de la remisión y de pérdida de respuesta en el seguimiento.
f. Analizar el valor del aclaramiento plasmático como modelo predictivo de respuesta al tratamiento con anticuerpos anti-TNF en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
g. Establecer si hay diferencias en el comportamiento farmacocinético entre los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
METODOLOGÍA:
Estudio prospectivo, descriptivo de pacientes con EICI (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) que inician tratamiento biológico con Infliximab (IFX) o Adalimumab (ADM).
Análisis de suero obtenido pre-infusión para ADA y niveles valle de IFX / ADM mediante ELISA (Grifols). La presencia de ADA se considera positivo (al margen nivel); niveles > 2,5 μg/ml terapéuticos para IFX y superiores a 3 μg/ml para ADM.
La evaluación de la actividad clínica se realizará mediante el índice de Harvey-Bradshaw para la enfermedad de Crohn y el Mayo Clinic para la colitis ulcerosa. La evaluación de la actividad biológica se realizará mediante la determinación de la calprotectina fecal y la proteína C reactiva (PCR) en suero. La curación mucosa se evaluará endoscópicamente. Todos los pacientes pasarán una encuesta de calidad de vida utilizando la encuesta específica para la EICI (IBDQ).
La estimación de los parámetros farmacocinéticos (PK) individuales (volumen de distribución, concentraciones máxima y mínimas, área bajo la curva (AUC) y aclaramiento plasmático se analizarán con el programa NONMEN VI.
PLANIFICACIÓN: • El tiempo estimado para la realización del estudio es de 3 años . El tiempo de seguimiento para cada paciente es de un año de manera que el periodo de inclusion finalizará a los 2 años de la inclusion del primer paciente.
• La inclusion de los pacientes se realizará por los clínicos que realizan su seguimiento en las consultas del hospital con los criterios de inclusión aceptados para el inicio de terapia biológica y según el protocolo de la Unidad de EICI.
• Los controles para definir la actividad clínica y biológica se realizarán de acuerdo con las pautas de la Unidad de EICI (intervalos de tiempos definidos).
• Se recogerán muestras de sangre antes de cada infusión en el caso del IFX (semanas 2, 6, 10, 14, 30 y 52) y previa a la administración subcutánea de ADM (semanas 2, 4, 8, 12, 30 y 52) por parte del personal de enfermería de la Unidad, que las procesarán y remitirán a laboratorio donde seran registradas y procesadas. De todos los pacientes se congelará una alícuota para eventuales análisis posteriores.
• Todos los datos (demográficos, clínicos, analíticos, imagen, TLI y ADA) se registrarán en una base de datos diseñada de forma específica para ello, independiente para IFX y ADM.
• Se registrarán los fallos primarios, las pérdidas de respuesta y las respuestas sostenidas durante el seguimiento.
• Al final de cada año se realizará un análisis intermedio para evaluar perfil de seguridad.
• Habrá un informe mensual que realizará el investigador principal en el que se indicará de forma especial el ritmo de inclusion de los pacientes.
• El equipo investigador al completo (investigador principal, personal medico, farmacéutico, laboratotrio y enfermería) se reunirá de forma programada trimestralmente para analizar la marcha del estudio.
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