Resumen de Effect of a caloric restriction based on the Mediterranean diet and intake of traditional Mediterranean foods on the expression of microRNAs regulating molecular processes associated with aging

Víctor Micó

• español

  Europa muestra un envejecimiento gradual de la población que tiene asociado el desarrollo de enfermedades como la diabetes, las enfermedades cardiovasculares o el cáncer además de la disfunción inmune, el deterioro cognitivo o la pérdida de la regulación de vías sensoras del estado metabólico, como la vía de IGF1/PI3K/AKT/FOXO y la vía de AMPK/SIRT1/mTOR. El envejecimiento es un proceso irreversible, pero que a su vez puede ser modulable, y que está afectado por factores ambientales como la dieta. En este sentido, un patrón dietético saludable como la dieta mediterránea o sus alimentos típicos y la restricción calórica se han postulado como algunas de las intervenciones más importantes que permiten aumentar la calidad y esperanza de vida. Los microRNAs, secuencias cortas de ARN no codificantes, son reguladores epigenéticos clave de estas vías sensoras de nutrientes. Esta tesis está centrada en la modulación de microRNAs relacionados con las enfermedades cardiovasculares, envejecimiento y vías sensoras de nutrientes. Para ello, hemos realizado diferentes estudios de intervención con aceite de oliva virgen extra funcional enriquecido en sus propios polifenoles en pacientes sanos (estudio VOHF), un estudio con cerveza y cerveza sin alcohol en voluntarios con alto riesgo cardiovascular (estudio miRoBeer) y un estudio con Dieta Mediterránea (DM) con/sin restricción calórica en adultos de edad avanzada con síndrome metabólico (estudio PREDIMED-PLUS). Además, se ha testado la presencia de microRNAs exógenos en plasma humano. Los resultados obtenidos en esta tesis muestran, en primer lugar, la no detección de microRNAs exógenos en plasma humano así como en aceite de oliva y cerveza. En el estudio VOHF observamos que el aceite de oliva virgen extra funcional regulaba consistentemente let-7e, microRNA implicado en la cascada de señalización de la insulina e inflamación, miR-17-92 cluster, regulador del IGF-1/PI3K/AKT/FOXO y AMPK/SIRT1/mTOR y miR-328, implicado en la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares. En el estudio miRoBeer se observó una sobreexpresión en cerveza con alcohol y una represión en cerveza sin alcohol del miR-17-92 cluster, miR-26b, miR-145, miR-223 en macrófagos y en los niveles circulantes de miR-17-92 cluster, miR-155 siendo una represión de miR-320 en ambos tipos de cerveza, sugiriendo un perfil de microRNAs antiinflamatorio pero con una peor homeostasis de la glucosa. Además, observamos correlaciones entre los niveles de macrófagos y circulantes de miR-328, let-7e, miR-92 y miR-26b, sugiriendo un vínculo entre ambos. Por último, observamos una represión de miR-130a y miR-30c después de 1 año de tratamiento con DM con restricción calórica en el estudio PREDIMED-PLUS, además de una menor población de linfocitos senescentes. Por todo ello sugerimos que uno de los mecanismos por los que la DM y sus alimentos asociados tienen efectos beneficiosos en la salud humana podría ser la modulación de los microRNAs además de que la modulación observada de microRNAs circulantes sugiere la detección de biomarcadores de respuesta nutricional, aunque son necesarios más estudios para confirmar este efecto.

• English

  The demographic trend in Europe shows a gradual aging of the population. Aging is a process that have been associated with the development of age-related diseases as diabetes, cardiovascular disease or cancer. Immune defeat, cognitive impairment or the loss of proper regulation of sensory pathways of metabolic state such as IGF-1/PI3K/AKT/FOXO and AMPK/SIRT1/mTOR pathways are other hallmarks of aging. Aging is an irreversible process, but it can be modulable, and it is also affected by environmental factors as diet. In this sense, a healthy dietary pattern as Mediterranean Diet or its specific foods and caloric restriction have been postulated as the most important interventions that allow increasing the expectancy and quality of life. MicroRNAs, short non-coding RNA sequences are key epigenetic regulators of these nutrient sensing pathways. This thesis is focused in the nutritional modulation of microRNAs related to cardiovascular disease and aging and regulating nutrient sensing pathways. For this purpose, we carried out different intervention studies with functional extra virgin olive oil enriched with its own polyphenols in healthy patients (VOHF study), beer and non-alcoholic beer in volunteers at high cardiovascular risk (miRoBeer study) and Mediterranean Diet (MD) with/without caloric restriction in late adults with metabolic syndrome (PREDIMED-PLUS study). In addition, it has been tested the presence of exogenous microRNAs in human plasma. The results obtained in this thesis showed first, the non-detection of exogenous microRNAs in human plasma in nor in in olive oil and beer. With the VOHF study, we observed that functional extra virgin olive oil consistently regulated let-7e, microRNA implicated in insulin signaling and inflammation, miR-17-92 cluster, which is a regulator of IGF-1/PI3K/AKT/FOXO and AMPK/SIRT1/mTOR pathways and miR-328, implicated in hypertension and cardiovascular disease. In miRoBeer study we observed a downregulation after non-alcoholic beer intake and an upregulation after beer intake of macrophages miR-17-92 cluster, miR-26b, miR-145, miR-223 and circulating levels of miR-17-92 cluster, miR-155 and a downregulation of miR-320 in both types of beer suggesting an anti-inflammatory microRNA profile but a worse glucose homeostasis. In additions, we observed a correlation between macrophage and circulating levels of miR-328, let-7e, miR-92 and miR-26b suggesting a link between both. Last, we observed a downregulation after 1 year of treatment with a hypocaloric Mediterranean diet with physical activity of macrophage miR-130a and miR-30c in MD in PREDIMED-PLUS study and a lower population of senescent lymphocytes. To conclude, we suggest that one of the mechanisms by MD and their associated foods have beneficial effects on human health could be the modulation of microRNAs and the observed modulation of circulating microRNAs suggest the detection of putative biomarkers of nutritional response, but further studies are necessary to confirm this effect.