Resumen de Factores determinantes y mecanismos en la programación metabólica de una dieta obesogénica
- español
Factores determinantes y mecanismos en la programación metabólica de una dieta obesogénica.
Introducción. Una nutrición desequilibrada en etapas críticas del desarrollo, como la gestación y la lactancia, puede dar lugar a ciertas alteraciones en la descendencia que, incluso, pueden ser permanentes a lo largo de la vida y, en particular, se ha demostrado que la alimentación de la madre constituye un factor clave para que la descendencia desarrolle obesidad y enfermedades asociadas en la edad adulta.
Contenido de la investigación. El objetivo de esta tesis ha sido caracterizar el efecto de la ingesta materna de una dieta obesogénica (dieta de cafetería) durante la lactancia sobre la composición de la leche materna y sobre la salud metabólica de las crías en etapas tempranas de vida y en la edad adulta. Hemos observado que las crías de las madres alimentadas con la dieta obesogénica, a pesar de presentar un menor peso corporal, presentaron una mayor adiposidad, acompañada de alteraciones en la homeostasis de la glucosa, hiperleptinemia, alteraciones del perfil lipídico y un aumento de los niveles circulantes de ácidos grasos libres. El conjunto de estas alteraciones metabólicas que se manifiestan sin ir asociadas a un aumento en el peso corporal corresponde al fenotipo que se conoce con el nombre de “falso delgado”, y pueden relacionarse con cambios en la composición de macronutrientes ingeridos en la dieta que se ven reflejados en la composición de la leche de las madres alimentadas con dieta de cafetería durante la lactancia. La ingesta materna de una dieta obesogénica, más que la obesidad materna per se, se asocia con cambios en el perfil circulante de triglicéridos y de ciertos microARN específicos.
Las crías de las madres alimentadas con dieta de cafetería durante la lactancia, ya en etapas tempranas de la vida, presentaron alteraciones en la respuesta a los ciclos de alimentación/ayuno en la expresión génica de genes regulados por la AMPK en el hígado y en tejido adiposo y así, en la presente tesis doctoral, se plantea que dichas alteraciones pueden estar mediadas por la desregulación en la isoforma catalítica α1 de la AMPK. Además, también observamos alteraciones en el perfil circulante de acilcarnitinas y aminoácidos. Por tanto, proponemos el análisis del perfil de estos metabolitos en condiciones de alimentación y ayuno como posibles marcadores tempranos de alteraciones metabólicas, de posible utilidad para predecir una mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades metabólicas en la edad adulta.
Más a largo plazo, las crías de las madres alimentadas con una dieta de cafetería durante la lactancia, a pesar de la normalización de su dieta tras el destete, en la edad adulta presentaron una hipertrofia de los adipocitos, así como alteraciones permanentes en los niveles de expresión de genes relacionados con el metabolismo lipídico, expansión tisular e infiltración de macrófagos en este tejido.
Además, el entorno nutricional durante la lactancia alteró la respuesta a la exposición a una dieta obesogénica en la edad adulta. Por una parte, las crías de las madres alimentadas con dieta de cafetería presentaron, en la edad adulta y bajo una dieta obesogénica, alteraciones en la expresión de genes relacionados con el metabolismo lipídico y la termogénesis en el tejido adiposo marrón, lo que puede relacionarse con una menor capacidad termogénica en estos animales. Por otra parte, las crías machos de madres alimentadas con dieta de cafetería durante la lactancia presentarían una mayor infiltración hepática de macrófagos en comparación con el grupo control.
Conclusión. En definitiva, los resultados sugieren que la ingesta materna de una dieta obesogénica durante la lactancia, más que la obesidad materna per se, tiene efectos perjudiciales a corto y largo plazo sobre la salud metabólica de la descendencia; alteraciones que perduran a lo largo de la vida, aunque las crías tomen una dieta normalizada a partir del destete. Además, nuestros resultados también proponen la evaluación de la capacidad de respuesta a los ciclos de alimentación/ayuno en etapas tempranas para determinar el riesgo a desarrollar enfermedades metabólicas en la edad adulta, así como posibles marcadores tempranos de una mala programación del tejido adiposo.
- English
Determinants and mechanisms in the metabolic programming of an obesogenic diet.
Introduction. Unbalanced nutrition at critical stages of development, such as pregnancy and lactation, can lead to alterations in offspring, that could be permanent. In particular, maternal nutrition could be a key factor in the development of obesity and associated diseases in adulthood.
Content of the investigation. The aim of this doctoral thesis has been characterizing the effect of maternal intake of an obesogenic diet (cafeteria diet) during lactation on breast milk composition and the influence on metabolic health of the offspring in early stages of life and in adulthood. We have described that the offspring of dams fed with an obesogenic diet displayed a lower body weight, but greater adiposity, associated with alterations in glucose homeostasis, hyperleptinemia, alterations in lipid profile and an increase in circulating levels of free fatty acids. These metabolic alterations without an increase in body weight were associated with the phenotype "Thin-outside-fat-inside", and these phenotypic traits can be related to changes in macronutrient composition in breast milk of cafeteria diet-fed dams. Maternal intake of an obesogenic diet, rather than maternal obesity per se, is associated with changes in the circulating triglyceride profile and certain specific microRNAs.
The offspring of cafeteria fed dams, already in early stages of life, presented alterations in the response to the cycles of feeding/fasting conditions in the mRNA levels of genes regulated by AMPK in the liver and white adipose tissue, and therefore, in the present doctoral thesis, it is suggested that these early alterations can be mediated by a deregulation in regulation in the catalytic isoform α1 of the AMPK. In addition, the use of the profile of acylcarnitines and amino acids in blood in feeding and fasting conditions is proposed to be early markers of metabolic alterations and can be used to predict the greater susceptibility to develop metabolic diseases in adulthood. Moreover, we also observed alterations in the circulating profile of acylcarnitines and aminoacids. Therefore, we propose the analysis of these metabolites profile in feeding and fasting conditions as possible early markers of metabolic alterations, of possible utility to predict a greater susceptibility to develop metabolic diseases in adulthood.
Regarding long-term effects, the offspring of cafeteria diet-fed dams during lactation, despite the normalization of their diet after weaning, in adulthood presented a hypertrophy of adipocytes, as well as permanent alterations in the levels of expression of genes related to lipid metabolism, tissue expansion and infiltration of macrophages in this tissue.
In addition, nutritional environment during lactation influenced the response to an exposure to an obesogenic diet in adulthood. On the one hand, the offspring of dams fed with a cafeteria diet presented, in adulthood and under an obesogenic diet, alterations in the expression of genes related to lipid metabolism and thermogenesis in brown adipose tissue, which can be related to a lower thermogenic capacity in these animals. On the other hand, the male offspring of cafeteria diet-fed dams during lactation would have a greater hepatic infiltration of macrophages compared to the control group that followed the same diet.
Conclusion. In conclusion, the results suggest that maternal intake of an obesogenic diet during lactation, rather than maternal obesity per se, has detrimental effects in short- and long-term on the metabolic health of the offspring. These alterations last throughout life, although the offspring take a normalized diet after weaning. In addition, our results also propose the evaluation of the ability to respond to feeding/fasting cycles in early stages to determine the risk of developing metabolic diseases in adulthood, as well as possible early markers of malprogramming of adipose tissue.
- català
Factors determinants i mecanismes implicats en la programació metabòlica d’una dieta obesogènica Introducció. Una nutrició desequilibrada en etapes primerenques del desenvolupament, com són la gestació i la lactància, poden donar lloc a determinades alteracions en la descendència que inclús poden ser permanents al llarg de la vida. En particular, s’ha demostrat que l’alimentació de la mare constitueix un factor clau per a què la descendència desenvolupi obesitat i malalties associades en la edat adulta.
Contingut de la investigació. L’objectiu d’aquesta tesi ha estat caracteritzar l’efecte de la ingesta materna d’una dieta obesogènica (dieta de cafeteria) durant la lactància en la composició de la llet materna i sobre la salut metabòlica de les cries en etapes primerenques i en l’edat adulta. Hem observat que les cries de les mares alimentades amb una dieta obesogènica, a pesar de presentar un menor pes corporal, presentaren una major adipositat, acompanyada d’alteracions en la homeòstasis de la glucosa, hiperleptinemia, alteracions del perfil lipídic i un augment dels nivells circulants d’àcids grassos lliures. El conjunt d’aquestes alteracions metabòliques que se manifesten sense estar associades a un augment del pes corporal es correspon al fenotip que es coneix amb el nom de “fals prim”, i pot relacionar-se amb canvis en la composició de macronutrients ingerits mitjançant la dieta que es veuen reflectits en la composició de la llet de les mares alimentades amb dieta de cafeteria durant la lactància. A més, la ingesta materna de una dieta obesogènica, més que la obesitat materna per se, s’associa a canvis en el perfil circulant de triglicèrids i de certs microARN específics.
Les cries de les mares alimentades amb la dieta de cafeteria durant la lactància, ja en etapes primerenques de la vida, presentaren alteracions en la resposta als cicle de alimentació/dejuni en la expressió gènica de gens regulats per l’AMPK en el fetge i el teixit adipós i d’aquesta manera, en la present tesi doctoral, es planteja que les alteracions abans comentades poden ser degudes a la desregulació en la isoforma catalítica α1 de la AMPK. A més, també s’observen alteracions en el perfil circulant d’acilcarnitines i aminoàcids. Per tant, es proposa l’anàlisi del perfil d’aquests metabolits en condicions d’alimentació i dejuni com a possibles marcadors primerencs d’alteracions metabòliques i de possible utilitat pera predir una major susceptibilitat a desenvolupar malalties metabòliques en la edat adulta.
Més a llarg termini, les cries de les mares alimentades amb una dieta de cafeteria durant la lactància, a pesar de la normalització de la seva dieta al finalitzar la lactància, en la edat adulta presentaren hipertrofia dels adipòcits així com alteracions permanents en els nivells d’expressió de gens relacionats amb el metabolisme lipídic, expansió tissular e infiltració de macròfags en aquest teixit.
A més, l’entorn nutricional durant la lactància va alterar la resposta a la exposició a una dieta obesogènica en l’edat adulta. Per una part, les cries de les mares alimentades amb la dieta de cafeteria presentaren alteracions en la expressió de gens relacionats amb el metabolisme lipídic i la termogènesis en el teixit adipós marró, el que es pot relacionar amb una menor capacitat termogènica. A més, les cries mascles de les mares alimentades amb una dieta de cafeteria durant la lactància presentaren una major infiltració hepàtica de macròfags en comparació amb el grup control.
Conclusió. Els resultats suggereixen que la ingesta materna d’una dieta obesogènica durant la lactància, més que la obesitat materna per se, té efectes perjudicials a curt i llarg termini en la salut metabòlica de la descendència; alteracions que perduren al llarg de la vida a pesar de que les cries s’alimentin de una dieta normalitzada desprès de l’alletament. A més, els nostres resultats també proposen l’avaluació de la capacitat de resposta al cicles d’alimentació/dejuni en etapes primerenques per determinar el risc a desenvolupar malalties metabòliques en la edat adulta, així com possibles marcadors primerencs d’una mala programació del teixit adipós.
