Alteraciones de los sistemas de transducción de señal en el síndrome de Down: estudio en cerebro humano y en el modelo murino ts65dn

• Autores: Maria Angeles Lumbreras Fernandez de Nograro
• Directores de la Tesis: Jesús Flórez Beledo (dir. tes.), Joan Sallés Alvira (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2007
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Amor Hurlé González (presid.), Santiago Damaso Crespo (secret.), Carmen Martínez-Cué Pesini (voc.), Maider López de Jesús (voc.), Manuel Megías Pacheco (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
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• Resumen

  • El síndrome de Down (SD) producido por la trisomía del cromosoma 21, es la causa genética más frecuente que origina retraso mental. En las autopsias de individuos en torno a los 40 años es característica la prematura aparición de neuropatología similar a la que aparece en la enfermedad de Alzheimer. El trabajo de investigación realizado ha profundizado en los mecanismos moleculares que pueden explicar la disfunción intelectual, y se han descrito alteraciones funcionales de dos de las principales vías de transducción de la señal nerviosa que se relacionan con la plasticidad en las áreas cerebrales involucradas en el aprendizaje y la memoria: las vías de tranducción a través de adenilato ciclasa (AC) y de fosfolipasa C (PLC). Se analizaron en el modelo murino trisómico TS65Dn, determinándose que la actividad basal AC y su estimulación por forskolina está severamente disminuida en los Ts65Dn en corteza e hipocampo, pero no en cerebelo. Por tanto, la trisomía afecta diferencialmente a las isoformas de AC y de hecho, en el hipocampo del Ts65Dn, la isoforma AC I presenta una disminución del 31% respecto al control. Sin embargo, únicamente existen deficiencias funcionales a través de PLCb en el cerebelo de Ts65Dn, donde la isoforma PLCb4 presenta niveles de expresión un 30% inferiores a controles. En humanos, se observa que la producción basal de AMPC está reducida en conrteza cerebral de SD pero no en EA. La estimulación con GTPyS, noradrenalina, SKF38393 y forskolina está afectada negativamente en corteza de SD y EA, siendo en los cerebros SD inferior que en EA. En el cerebelo la actividad basal y con forskolina en SD y EA no se diferencian entre sí, pero están disminuidas respeto a los cerebelos controles. La respuesta PLC basal y en presencia del ión calcio está consevada tanto en corteza como en cerebelo de SD y EA. Tanto la AC como la PLCb, principales rutas que intervienen en el almacenamiento de la información neuronal, están est