Resumen de Búsqueda y caracterización de nuevas mutaciones puntuales en el mtdna asociadas a patología mitocondrial: el caso de la neuropatía óptica hereditaria de leber (lhon)
El DNA mitocondrial humano está localizado en la matriz mitocondrial y codifica 2 RNA ribosómicos (rRNAs), 22 RNA de transferencia (tRNAs) y 13 polipéptidos integrantes de los complejos del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS). El resto de genes OXPHOS, localizados en el nDNA, codifican proteínas implicadas en la replicación, reparación y transcripción del mtDNA, la regulación, maduración y traducción de los RNA mitocondriales, además de muchas otras proteínas que participan en el importe de polipéptidos al interior de la mitocondria o en las numerosas rutas metabólicas que tienen lugar en el orgánulo (Ruiz-Pesini, Lopez-Gallardo et al. 2006). Así, defectos OXPHOS que llevan a la aparición de patologías mitocondriales pueden deberse a mutaciones en el mtDNA o en genes nucleares y por lo tanto presentar herencia exclusivamente materna, como la del mtDNA, o todos los tipos de herencia Mendeliana que afectan a los genes nucleares (autosómica dominante y recesiva, o ligada al cromosoma X) o también ser mutaciones somáticas.
Debido al papel central que juega la mitocondria en la fisiología celular, las enfermedades mitocondriales son un problema social y sanitario de primera magnitud y, aunque son individualmente raras, en su conjunto agrupan una amplia variedad de trastornos genéticos. Además, hoy en día se considera que la mitocondria, sea en forma primaria o secundaria, está implicada en más de la mitad de las enfermedades humanas (Wallace, Ruiz-Pesini et al. 2003).
El 25% de las mutaciones que provocan mitocondriopatías se localizan en los 37 genes del mtDNA (Blok, Spruijt et al. 2007). La primera mutación puntual en el mtDNA fue descrita en 1988 (Wallace, Singh et al. 1988) y desde 1990, año en el que el grupo de investigación al que pertenezco comenzó en España el diagnóstico de patologías del mtDNA, muchos pacientes con sospecha de padecer una enfermedad mitocondrial han sido caracterizados genéticamente, fundamentalmente para aquellas mutaciones que se suelen asociar a síndromes clínicos fácilmente reconocibles (Ruiz-Pesini, Lopez-Gallardo et al. 2006) y también para un número limitado de pacientes con mutaciones raras (Vives-Bauza, Del Toro et al. 2003) o incluso nuevas (Solano, Roig et al. 2003). Sin embargo, después de 20 años buscando mutaciones patológicas en el mtDNA, todavía un porcentaje muy elevado de nuestros pacientes permanece sin ser caracterizado genéticamente.
La Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (LHON) es actualmente el desorden mitocondrial más frecuente en la población (Wallace, Ruiz-Pesini et al. 2003), con una frecuencia media de 1:45.000 individuos en Europa (Mascialino, Leinonen et al. 2011). Esta patología es debida a mutaciones en genes mitocondrial ND (en el 95% de los casos esta provocada por tres mutaciones; m.3460G>A/MT-ND1, m.11778G>A/MT-ND4 y m.14484T>C/MT-ND6). La mayoría de estas mutaciones, ocho, se han encontrado en los genes MT-ND1 y MT-ND6 que codifican subunidades del complejo I mitocondrial (Carelli, Ross-Cisneros et al. 2004). No obstante, el 5% de los pacientes con sospecha de padecer LHON no presenta ninguna de las tres mutaciones clásicas de LHON, hecho que supone que un elevado número de pacientes permanezca sin un diagnóstico genético que corrobore el juicio clínico. Además, a pesar de los años que han pasado desde la asociación de la primera mutación puntual en el mtDNA y LHON, todavía quedan cuestiones sin resolver como el mecanismo patológico de la enfermedad, la penetrancia incompleta y la marcada afectación en hombres frente a mujeres.
