Estudio del crecimiento hasta edad adulta en una población nacida pequeña para la edad gestacional con baja talla tratada con hormona de crecimiento
- Autores: Anunciación Beisti Ortego
- Directores de la Tesis: Antonio de Arriba Muñoz (dir. tes.), José Ignacio Labarta Aizpun (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Gloria Bueno Lozano (presid.), Juan Pedro López Siguero (secret.), Diego Yeste Fernández (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad de Zaragoza
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
RESUMEN: La utilización de “modelos predictores” en los niños tratados con hormona de crecimiento (rhGH) mediante el análisis de factores auxológicos, bioquímicos y genómicos ayuda al clínico a tomar decisiones en cuanto a una adecuada indicación, modificación de pauta de tratamiento o suspensión de este. Existen diferentes modelos predictores para los dos primeros años de tratamiento, la mayoría procedentes de niños diagnosticados de déficit de GH. Los modelos predictores llevados a cabo en niños nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG) solo evalúan los 2 primeros años de tratamiento y los estudios longitudinales a largo plazo existentes poseen escaso tamaño muestral. Por ello, el objetivo de este proyecto es evaluar la respuesta al tratamiento de una muestra de 152 pacientes seguidos en la Unidad de Endocrinologia pediátrica del Hospital Miguel Servet de entre 3-14 años, nacidos PEG que han llevado tratamiento con rhGH, 139 de ellos seguidos hasta talla adulta. Además, se realizara un modelo predictivo matemático que ayude a una adecuada evaluación terapéutica y diagnostica en estos pacientes.
ESTADO ACTUAL DEL PROBLEMA: El término “pequeño para la edad gestacional” (PEG) describe a un recién nacido cuyo peso y/o longitud se encuentran dos o más desviaciones estándar (DE) (percentil 3) por debajo de la media establecida para su población de referencia, su sexo y su edad gestacional.
Los términos pequeño para la edad gestacional (PEG) y crecimiento intrauterino retardado (CIR) se utilizan como sinónimos en la bibliografía, siendo dos entidades claramente distintas. El crecimiento intrauterino retardado es un concepto dinámico, longitudinal y que engloba a todo proceso capaz de limitar o restringir, en la fase intrauterina, el potencial de crecimiento intrínseco del feto, mientras que el término PEG es puramente estadístico. Los recién nacidos CIR puede que no sean necesariamente “pequeños para su edad gestacional”, al igual que no todos los PEG han sufrido un crecimiento intrauterino retardado.
La incidencia de PEG varía entre poblaciones, en los países desarrollados se estima entorno al 10% de los niños nacidos a término, incrementándose al disminuir las semanas de gestación. Los recién nacidos PEG pueden presentar una restricción del crecimiento simétrica: restricción crecimiento corporal y cefálica, la cual se relaciona con afectación del crecimiento desde las primeras semanas del embarazo a causa predominantemente de infecciones o alteraciones cromosómicas. Cuando la restricción es asimétrica, el perímetro cefálico se encuentra dentro de la normalidad y se relaciona con bajo aporte de nutrientes al feto en el segundo y tercer trimestres del embarazo.
Los RN PEG presentan alteraciones en la composición corporal con menor masa magra, masa grasa y mineralización ósea. Los RN con afectación severa del crecimiento presentarán además con mayor frecuencia complicaciones cardiorespiratorias al nacimiento, además en época neonatal se describen alteraciones en la termorregulación, hipoglucemia, policitemia o alteraciones del sistema inmune. Consecuentemente, los RN PEG presentan mayor mortalidad en periodo neonatal. Además, se ha correlacionado con mayor riesgo de anormalidades neurológicas, cognitivas y del comportamiento. En cuanto al crecimiento postnatal, alrededor del 90% de los PEG realizan un adecuado “catch-up”, superando -2 DS a la edad de 2 años, no obstante, un 10% de éstos niños no realizarán un crecimiento recuperador y permanecerán con talla baja al llegar a la infancia y adolescencia. Además, se ha descrito un adelanto en el inicio de la pubertad en niñas PEG lo cual contribuye a empeorar la talla adulta a alcanzar.
Durante la gestación existe una elevación fisiológica de los niveles de hormona de crecimiento (GH) durante el primer trimestre, decreciendo al final del embarazo debido a un aumento de los niveles de IGF-I que actúan produciendo un “feed-back” negativo sobre la GH. En los fetos CIR, debido a valores reducidos de IGF-I ésta contraregulación se ve afectada encontrándonos niveles más altos de GH que en los fetos con crecimiento adecuado. Esta actividad aumentada en el eje somatotropo podría estar relacionada con el crecimiento recuperador observado en la mayoría de los PEG. Sin embargo, el mecanismo por el cuál un 10% de éstos pacientes no presentan un adecuado “catch-up” es poco conocido, existiendo diversas hipótesis acerca de un menor número de células, inadecuada ingesta calórica los primeros años de vida o anormalidades en la secreción y/o acción de GH.
Actualmente, el niño PEG con talla baja persistente es una indicación de tratamiento con rhGH bajo unas condiciones determinadas que son las siguientes: edad superior a 4 años, talla inferior a -2.5 SDS y velocidad de crecimiento inferior a la media. Se utilizan dosis superiores a niños deficitarios de GH, habiendo sido demostrada su eficacia en ensayos clínicos multricéntricos, mostrándose un tratamiento seguro al igual que en otras indicaciones.
No obstante, en la decisión de tratar con rhGH, se deberán tener en cuenta los potenciales beneficios y riesgos del tratamiento, además de los factores psicosociales y familiares que implican un tratamiento de duración y coste elevados.
A la hora de establecer una adecuada indicación en el niño con talla baja es importante considerar los factores que puedan influir en una adecuada respuesta. Para la mejora en la práctica clínica se han establecido diferentes modelos matemáticos que tienen en cuenta los diferentes auxológicos, bioquímicos y genómicos que puedan condicionar los resultados alcanzados con el tratamiento con rhGH. Así pues, en pacientes afectos de déficit de GH, diversos autores han calculado cómo los datos basales junto con los obtenidos durante la respuesta en el período correspondiente a los primeros 6 meses a 2 años de tratamiento se construyen los llamados “modelos de predicción” los cuales mediante una fórmula que incluye todas las variables predictivas y su peso relativo permiten calcular para cada paciente concreto su previsible respuesta. La confrontación de la respuesta obtenida con la respuesta prevista debería ayudar al clínico a tomar decisiones sobre la conveniencia de proseguir, modificar o parar un tratamiento con rhGH.
Existen estudios longitudinales hasta talla adulta en esta población, la mayoría con muestras poblacionales reducidas, todos ellos observaron mejoría en talla adulta, alcanzando, en su mayoría su talla genética. Factores como menor edad o menor talla al inicio resultaron significativamente relacionados con mejor respuesta al tratamiento. Ranke et al describen un modelo matemático para predecir la respuesta al tratamiento los dos primeros años del tratamiento, utilizando datos de pacientes recogidos desde la base de datos KIGS (estudio de seguimiento observacional) y otros ensayos clínicos, incluyendo 613 pacientes PEG. Así pues, el primer año de tratamiento la respuesta se correlacionó de manera positiva con la dosis de rhGH, peso al inicio y talla genética y de manera negativa con la edad al inicio del tratamiento, explicando estos factores el 52% de variabilidad en la respuesta. En el segundo año, los mejores predictores resultaron la velocidad de crecimiento el primer año, la edad y la dosis, correspondiendo al 34% de la variabilidad.
Los estudios publicados aportan gran variabilidad en la dosificación y duración del tratamiento lo que dificulta la interpretación conjunta de los resultados. Se han llevado a cabo diferentes ensayos que comparan los resultados en función de dosis utilizada, continuidad o duración terapéutica.
Otro de los factores a tener en cuenta en el crecimiento y desarrollo de estos pacientes será el inicio y progresión de la pubertad dado que algunos estudios han descrito un adelanto con aceleración de la edad ósea en estos pacientes. En estos casos, el tratamiento concomitante con análogos del factor liberador de gonadotropinas (GnRH) puede resultar en mejoría de talla final alcanzada, aunque su eficacia ha sido puesta en duda en los últimos años.
El tratamiento con rhGH en niños PEG es bien tolerado y sin efectos secundarios. No obstante, durante el tratamiento será importante, en términos de seguridad, el seguimiento clínico, antropométrico y analítico seriados, monitorizando los niveles de IGF-I, IGBP-3 y función tiroidea. Además en los niños PEG se deberá prestar especial atención a los factores de riesgo cardiovascular asociados a la su condición, monitorizando perfil lipídico, glucemia e insulinemia. Algunos autores apuntan a una posible mayor resistencia a la insulina asociada al tratamiento, que parece no perpetuarse con la suspensión de este. En cuanto a efectos a largo plazo, existen escasos estudios en la actualidad, no obstante, el tratamiento con rhGH no parece aumentar el riesgo cardiovascular ni de dislipemia ya presente en los adultos nacidos PEG.
HIPÓTESIS: El tratamiento con rhGH en el niño PEG con talla baja se ha mostrado eficaz y seguro ya que consigue mejorar su talla adulta y alcanzar la talla genética. No obstante lo anterior, existe una importante variabilidad en la respuesta a dicho tratamiento de manera que no todos los pacientes obtienen el mismo grado de beneficio. Esta variabilidad está ligada fundamentalmente a factores genéticos de difícil identificación. Los modelos de predicción de respuesta al tratamiento con rhGH tienen como objetivo identificar aquellos factores que se correlacionan con una mejor respuesta y con una mejor ganancia de talla adulta para poder elaborar un patrón de respuesta de referencia o esperada.
La ganancia de talla adulta depende de la respuesta a corto plazo (primer año de tratamiento) y de la ganancia de talla en el periodo prepuberal siendo por ello muy importante la edad de inicio del tratamiento y el incremento de talla conseguido antes de iniciar el desarrollo puberal. La ganancia de talla durante la pubertad es mínima siendo una fase del crecimiento poco modificable con el tratamiento aislado con rhGH y aquellos pacientes con una expectativa de talla adulta muy patológica en el inicio de la pubertad se beneficiarían de un retraso del brote puberal.
OBJETIVOS: Objetivo principal 1. Evaluar la talla adulta, la ganancia de talla y la composición corporal en la edad adulta en niños/as PEG con talla baja y tratados con rhGH.
Objetivos secundarios 1. Conocer respuesta al tratamiento en el primer año y durante la prepubertad (incremento de talla) y su relación con la talla adulta.
2. Evaluar las modificaciones metabólicas en el eje hidrocarbonado y lipídico durante el tratamiento con rhGH.
3. Evaluar los factores predictivos de buena respuesta y mala respuesta al tratamiento.
4. Estudiar el efecto del tratamiento combinado con aGnRH.
5. Desarrollar un modelo predictivo de respuesta al tratamiento.
MATERIAL Y MÉTODOS: 1. Población estudiada: La muestra se compone de 152 pacientes nacidos PEG tratados con rhGH de 3-14 años de edad al inicio del tratamiento controlados en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil Universitario Miguel Servet. 139 de estos pacientes han sido seguidos hasta alcanzar la edad adulta y los datos analizados son los incluidos en la pauta de actuación de la Unidad en el niño/a PEG tratado con rhGH. Se trata de un estudio retrospectivo longitudinal de carácter observacional.
2. Recogida de datos: Se realiza la recogida de datos mediante la revisión retrospectiva de las historias clínicas de los pacientes controlados en la Unidad de Endocrinología Pediátrica. Recogiéndose las siguientes variables: - Parámetros auxológicos: • Sexo.
• Auxología perinatal (en valor absoluto y SDS): peso (kg), longitud (cm), IMC (kg/m2), perímetro cefálico de recién nacido (cm); edad gestacional (semanas), test de Apgar, patología perinatal (comorbilidad). Desviaciones estándar calculadas de acuerdo a las semanas de gestación y sexo según el estudio transversal 2010 de Carrascosa et al.
• Auxología durante el seguimiento (en valor absoluto y SDS según estudio longitudinal Andrea Prader)26: peso (kg), talla (cm), IMC (kg/m2), edad ósea y velocidad de crecimiento al inicio de tratamiento con rhGH y en los siguientes momentos: 4 meses (primera exploración tras inicio), 1 año, 2 años, inicio de pubertad y talla adulta • Edad al finalizar el tratamiento.
• Edad al inicio y final del tratamiento con análogos LHRH (aLHRH).
• Parámetros analíticos: En los diferentes periodos de seguimiento (inicio tratamiento, 4 meses, 1 año, 2 años, inicio pubertad, talla adulta) se recogieron los siguientes parámetros analíticos.
• IGF-I.
• IGFBP-3.
• Función tiroidea RELEVANCIA CIENTÍFICA Y PRÁCTICA DE LA INVESTIGACIÓN.
Este estudio analiza la respuesta al tratamiento con rhGH en una población de niños PEG con talla baja tratados en la Unidad de Endocrinología Pediátrica y del Adolescente del Hospital Infantil Universitario Miguel Servet. Es conocida la variabilidad existente en la respuesta al tratamiento con rhGH tanto en el niño PEG como en otras condiciones clínicas susceptibles de tratamiento como el déficit de GH o el síndrome de Turner. Esta variabilidad observada obliga a realizar estudios de seguimiento a largo plazo para poder estudiar factores de buena y mala respuesta que ayuden al clínico a identificar qué pacientes se van a beneficiar de manera importante de un tratamiento largo y costoso. La identificación de factores de mala respuesta (ya sean factores pretratamiento o factores post tratamiento) ayudará al clínico a seleccionar mejor los pacientes susceptibles de ser tratados y a su vez identificar precozmente los pacientes que no responden adecuadamente y en los que el tratamiento se debe discontinuar. La realización de modelos de predicción ayudará al clínico a una mejor indicación y evaluación continuada del tratamiento, lo cual llevará a una mejor práctica clínica y menor coste económico.
CONCLUSIONES ALCANZADAS: 1. El tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional y retraso de crecimiento produce un incremento variable de talla en la edad adulta que si bien les sitúa como grupo en el límite inferior de la normalidad les permite alcanzar su rango genético.
2. Los mejores resultados en términos talla adulta y ganancia de talla se producen en el grupo tratado únicamente con rhGH, de inicio en edad prepuberal y con mayor número de años en tratamiento durante la prepubertad y no dependen ni del nivel de respuesta hipofisaria de GH ni del sexo.
3. La presencia de talla baja familiar y el inicio del tratamiento durante la pubertad son un factor limitante pero no excluyente del beneficio del tratamiento.
4. Los factores que se asocian con una mayor ganancia de talla adulta son una menor talla, peso e IMC al inicio del tratamiento, una menor edad cronológica y edad ósea, menor nivel de IGF-I y mayor distancia de la talla genética.
5. La respuesta en los primeros 2 años de tratamiento valorada por la velocidad de crecimiento y la ganancia de talla se asocia con una mejor respuesta a largo plazo y mayor talla adulta.
6. El tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional y retraso de crecimiento no determina un adelanto de la edad cronológica de inicio de la pubertad si bien la edad ósea muestra una progresión más rápida, especialmente a partir del segundo año de tratamiento lo que determina una maduración ósea adelantada al iniciar la pubertad. 7. La asociación de análogos de GnRH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional y retraso de crecimiento no permite alcanzar una mejor talla adulta ni una mayor ganancia de talla en relación al uso aislado de rhGH, si bien posibilita superar el pronóstico de crecimiento y aumentar la ganancia de talla durante la pubertad.
8. El porcentaje de pacientes con buena respuesta varía en función del criterio clínico empleado y del estadío puberal al inicio del tratamiento existiendo un amplio grupo de pacientes que a pesar de presentar una buena respuesta en el primer año no consiguen superar su talla genética.
9. El párametro clínico que mejor valora la respuesta el tratamiento a corto plazo y que mayor correlación tiene con la ganancia de talla adulta es el incremento absoluto de la velocidad de crecimiento superior o igual a 3 centímetros el primer año por lo que se propone como indicador de buena respuesta.
10. Los modelos de predicción indican que la ganancia de talla adulta y la talla adulta dependen en gran parte de factores no relacionados con el tratamiento e inherentes al paciente como talla genética y distancia respecto a ella, longitud al nacimiento y peso al inicio del tratamiento, de factores dependientes de la respuesta al tratamiento a corto plazo como ganancia de talla en el primer año y velocidad de crecimiento en el primer y segundo año y de la dosis empleada.
RESUMEN BIBLIOGRAFÍA Battaglia FC, Lubchenco LO. A practical classification of newborn infants by weight and gestational age. J Pediatr 1967; 71:159.
Anderson MS, Hay WW. Intrauterine growth restriction and the small-for-gestational-age infant. In: Neonatology Pathophysiology and Management of the Newborn, 5th ed, Avery GB, Fletcher MA, MacDonald MG (Eds), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 1999. p.411.
Malloy MH. Size for gestational age at birth: impact on risk for sudden infant death and other causes of death, USA 2002. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 92:F473.
O'Keeffe MJ, O'Callaghan M, Williams GM, et al. Learning, cognitive, and attentional problems in adolescents born small for gestational age. Pediatrics 2003; 112:301.
Løhaugen GC, Østgård HF, Andreassen S, et al. Small for gestational age and intrauterine growth restriction decreases cognitive function in young adults. J Pediatr 2013; 163:447.
Karlberg JP, Albertsson-Wikland K, Kwan EY, et al. The timing of early postnatal catch-up growth in normal, full-term infants born short for gestational age. Horm Res 1997; 48 Suppl 1:17.
Proos L, Gustafsson J. Is early puberty triggered by catch-up growth following undernutrition? Int J Environ Res Public Health 2012; 9:1791.
Papadimitriou A, Nicolaidou P, Fretzayas A, Chrousos GP. Clinical review: Constitutional advancement of growth, a.k.a. early growth acceleration, predicts early puberty and childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:4535.
Gluckman PD, Cutfield W, Harding JE, et al. Metabolic consequences of intrauterine growth retardation. Acta Paediatr Suppl 1996; 417:3.
Clayton PE, Cianfarani S, Czernichow P, et al. Management of the child born small for gestational age through to adulthood: a consensus statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:804.
Johnston LB, Savage MO. Should recombinant human growth hormone therapy be used in short small for gestational age children? Arch Dis Child 2004; 89:740.
Hokken-Koelega AC, van Pareren Y, Sas T, Arends N. Final height data, body composition and glucose metabolism in growth hormone-treated short children born small for gestational age. Horm Res 2003; 60 Suppl 3:113.
Audí L, Fernández-Cancio M, Carrascosa A. Predictores de la respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013; 4 (Suppl).
de Zegher F, Hokken-Koelega A. Growth hormone therapy for children born small for gestational age: height gain is less dose dependent over the long term than over the short term. Pediatrics 2005; 115:e458.
Hokken-Koelega AC, van Pareren Y, Sas T, Arends N. Final height data, body composition and glucose metabolism in growth hormone-treated short children born small for gestational age. Horm Res 2003; 60 Suppl 3:113.
Van Pareren Y, Mulder P, Houdijk M, et al. Adult height after long-term, continuous growth hormone (GH) treatment in short children born small for gestational age: results of a randomized, double-blind, dose-response GH trial. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3584.
Dahlgren J, Wikland KA, Swedish Study Group for Growth Hormone Treatment. Final height in short children born small for gestational age treated with growth hormone. Pediatr Res 2005; 57:216.
Ranke MB, Lindberg A, Cowell CT, et al. Prediction of response to growth hormone treatment in short children born small for gestational age: analysis of data from KIGS (Pharmacia International Growth Database). J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:125.
Simon D, Leger J, Fjellestad-Paulsen A, et al. Intermittent recombinant growth hormone treatment in short children born small for gestational age: four-year results of a randomized trial of two different treatment regimens. Horm Res 2006; 66:118.
Kamp GA, Mul D, Waelkens JJ, et al. A randomized controlled trial of three years growth hormone and gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in children with idiopathic short stature and intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2969.
Cutfield WS, Lindberg A, Rapaport R, et al. Safety of growth hormone treatment in children born small for gestational age: the US trial and KIGS analysis. Horm Res 2006; 65 Suppl 3:153.
Bachmann S, Bechtold S, Bonfig W, et al. Insulin sensitivity decreases in short children born small for gestational age treated with growth hormone. J Pediatr 2009; 154:509.
Van Dijk, M. J Clin Endocrinol Metab 2006; Rapid Electronic Publication first published on Oct 24, 2006 as doi:doi:10.1210/jc.2006-1073.
Carrascosa A, Ferrández A, Yeste D, García- Dihinx J, Romo A, Copil A, Almar J, Salcedo S, Gussinyé M, Baguer L. Estudio transversal español de crecimiento 2008: I.- Valores de peso y longitud en 9.362 (4.884 varones, 4.478 niñas) recién nacidos de 26-42 semanas de edad gestacional. An Pediatr (Barc), 2008; 68:544-551.
Ferrández Longás A., Baguer L., Labarta JI., Labena C., Mayayo E., Puga B., Rueda C., Ruiz-Echarri M. Estudio longitudinal de niños españoles normales desde el nacimiento hasta la edad adulta. Datos antropométricos, puberales, radiológicos e intelectuales. Editado por la Fundación Andrea Prader. Año 2005.
Lee PA, Chernausek SD, Hokken-Koelega ACS, Czernichow P. International Small for Gestacional Age Advisory Board Consensus Development Conference Statement: Management of Short Children Born Small for Gestational Age. Pediatrics 2003;111:1253-61.
Lem AJ, van der Kaay DC, de Ridder MA, et al. Adult height in short children born SGA treated with growth hormone and gonadotropin releasing hormone analog: results of a randomized, dose-response GH trial. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:4096.
Ranke MB, Lindberg A, Price DA, Darendeliler F, Albertsson-Wikland K, Wilton P, et al. Age at growth hormone therapy start and first-year responsiveness to growth hormone are major determinants of height outcome in idiopathic short stature. Horm Res. 2007;68:53-62.
Renes JS, Willemsen RH, Mulder JC, Bakker-van Waarde WM, Rotteveel J, et al. New insights into factors influencing adult height in short SGA children: Results of a large multicentre growth hormone trial. Clin Endocrinol (Oxf). 2015; 82:854.
Van der Steen M, Lem AJ, van der Kaay DC, Hokken-Koèelega AC. Puberty and pubertal growth in GH-treated SGA children: effects of 2 years of GnRHa versus no GnRHa. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):2005-2012.
