Resumen de Papel de los endocannabinoides y ácidos grasos en la regulación de los canales auriculares humanos Kv1.5
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia con mayor prevalencia en la población general. La FA, per se, altera las propiedades del tejido auricular de manera que promueve la ocurrencia y persistencia de la propia arritmia. El remodelado eléctrico consiste en un acortamiento tanto de la duración del potencial de acción (PA) como del periodo refractario efectivo auricular. Este acortamiento se debe a cambios en la expresión de los canales iónicos que participan en el PA auricular. Entre ellos los canales Kv1.5, que generan la corriente rectificadora tardía de activación ultrarrápida (IKur) que es exclusivamente auricular y por tanto representa una diana para modular selectivamente la duración del PA auricular. El sistema endocannabinoide es un sistema modulador capaz de regular multitud de sistemas. Los endocannabinoides (EC) y análogos son sintetizados a demanda a partir de precursores lipídicos de las membranas celulares de básicamente todos los tipos celulares, incluso en el miocardio, donde modulan la contractilidad y frecuencia cardiacas y donde ejercen efectos cardioprotectores y antiarrítmicos. Por ello, los objetivos de la presente Tesis Doctoral fueron analizar con la técnica de patch-clamp en su configuración de célula entera los efectos directos y mediados a través de receptor de los EC, análogos de EC y ácidos grasos sobre los canales humanos Kv1.5, expresados en células CHO, y sobre la corriente nativa IKur registrada en miocitos auriculares humanos. También analizamos la expresión de receptores de EC en muestras de tejido auricular humano obtenidas de pacientes en ritmo sinusal y con FA crónica. En la presente Tesis Doctoral hemos demostrado que la anandamida, el 2-araquidonoilglicerol y la metanandamida bloqueaban de manera directa los canales Kv1.5 transfectados transitoriamente. Este bloqueo se debía a la interacción directa del compuesto con la cara externa del canal, siendo crítico el residuo R487. Además, la anandamida inhibía en miocitos auriculares humanos la IKur de manera independiente de receptor y también prolongaba la duración del PA registrado en aurícula izquierda de ratón. Hemos demostrado también que los receptores CB se expresaban en muestras de orejuela auricular humana y que la FA crónica aumentaba marcadamente su expresión. La activación de los receptores CB1 y GPR55 inhibía la IhKv1.5 registrada en células CHO pero no la IKur de miocitos auriculares humanos. Por todo ello, proponemos que los EC modulan los canales Kv1.5 y, por lo tanto, modularían la morfología del PA auricular.
